IL-9信号通过抑制NLRP3炎症小体改善肥胖诱导的胰岛素抵抗和脂肪组织炎症

本研究针对肥胖相关胰岛素抵抗和脂肪组织炎症的机制问题，揭示了IL-9信号轴在代谢调控中的关键作用。研究人员通过临床队列分析和动物模型实验，发现IL-9通过STAT5/STAT1通路抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β/IL-18分泌，从而改善胰岛素敏感性和能量代谢。该研究为代谢性炎症疾病的免疫治疗提供了新靶点。

　　

随着全球肥胖和2型糖尿病发病率的持续攀升，代谢性炎症已成为研究热点。传统观点认为肥胖伴随低度慢性炎症状态，其中脂肪组织巨噬细胞极化失衡和炎症小体活化是导致胰岛素抵抗的关键环节。尽管2型细胞因子如IL-4、IL-13在代谢保护中的作用已被证实，但作为典型Th2细胞因子的IL-9在代谢疾病中的作用仍属未知。本研究通过多维度实验揭示了IL-9信号轴在调控代谢稳态中的新颖机制。

研究团队采用临床队列分析与实验生物学相结合的策略。在人类研究中，他们检测了159名喀麦隆参与者（包括丝虫感染与非感染个体）的血清IL-9水平，并通过流式细胞术、酶联免疫吸附测定（ELISA）和实时荧光定量PCR（qPCR）进行免疫指标分析。动物实验使用野生型（WT）和IL-9受体敲除（IL-9R KO）小鼠，建立高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型，通过葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）和间接 calorimetry 评估代谢功能。体外实验采用骨髓来源巨噬细胞（BMDM）和脂肪基质血管组分（SVF）培养，结合NLRP3抑制剂MCC-950处理和STAT信号通路抑制剂干预，深入探究分子机制。

Decreased serum IL-9 levels in type 2 diabetes patients

临床队列分析显示，2型糖尿病患者血清IL-9水平显著降低，且IL-9水平与体脂百分比、C反应蛋白（CRP）呈负相关，与肌肉质量和胰岛素水平呈正相关。值得注意的是，丝虫感染组糖尿病患者IL-9水平未出现下降，提示寄生虫感染可能通过维持IL-9水平发挥代谢保护作用。

Altered IL-9 signaling during obesity and rIL-9 treatment rescues insulin sensitivity and inflammation

在高脂饮食肥胖小鼠模型中，脂肪组织IL-9⁺CD4⁺T细胞和IL-9⁺ILC2s频率降低，巨噬细胞IL-9R表达下降。外源性重组IL-9（rIL-9）治疗可改善胰岛素敏感性，增加脂肪组织嗜酸性粒细胞、RELMα⁺巨噬细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2s）频率。

IL-9R KO mice have an impaired metabolic profile during steady-state and high-fat conditions

IL-9R缺失导致HFD小鼠体重增加加速，葡萄糖和胰岛素耐受性受损，脂肪细胞肥大且胰岛素信号通路（pAkt/Akt比率）缺陷。原代脂肪细胞培养显示IL-9处理可逆转脂多糖（LPS）和棕榈酸（PA）诱导的肿瘤坏死因子（TNF）升高和脂联素分泌减少。

Decreased energy expenditure in the IL-9R KO mice

间接 calorimetry 分析揭示IL-9R KO小鼠在急性和长期冷暴露中氧消耗量显著降低，棕色脂肪组织产热基因Pgc-1α和Prdm-16表达下降，表明IL-9信号缺失导致能量代谢障碍。

NLRP3 signaling mediates increased inflammation in HFD-fed IL-9R KO mice

机制研究发现IL-9R KO小鼠脂肪组织总免疫细胞浸润增加，促炎性CD11c⁺巨噬细胞增多而保护性RELMα⁺巨噬细胞减少。NLRP3炎症小体组分基因和蛋白表达显著上调，IL-1β分泌增加。

IL-9R deficiency leads to inflammasome-induced IL-1β release

体外实验证实rIL-9处理可抑制LPS+nigericin或LPS+PA刺激的BMDM中IL-1β和IL-18分泌。来自IL-9R KO小鼠的脂肪组织巨噬细胞显示更强的炎症小体活化效应，且NLRP3抑制剂MCC-950可模拟IL-9的抗炎作用。

Abrogation of NLRP3 signaling rescues metabolic impairment in IL-9R KO mice

体内干预实验表明，MCC-950治疗可逆转IL-9R KO小鼠的糖耐量异常、胰岛素抵抗和脂肪组织炎症，证实NLRP3炎症小体是IL-9信号下游的关键效应器。

IL-9 cooperates with IL-5 to inhibit NLRP3 signaling

协同机制研究发现IL-9需要IL-2Rγ链信号传导，并与IL-5协同发挥抗炎作用。使用IL-4R/IL-5双敲除小鼠证明IL-9依赖IL-5信号抑制IL-1β/IL-18释放。

IL-9 acts via STAT5 to inhibit NLRP3 signaling

信号通路研究表明IL-9通过激活STAT5和STAT1磷酸化抑制NLRP3转录。STAT5抑制剂可完全阻断IL-9对NLRP3的抑制作用，染色质免疫共沉淀（ChIP）实验提示STAT5可能直接结合NLRP3启动子区。

IL-9 is partially responsible for the effect of LsAg

最后探讨了蠕虫免疫调节与IL-9的关联。丝虫抗原（LsAg）治疗可升高血浆IL-9水平，但在IL-9R KO小鼠中LsAg的代谢保护作用减弱，表明IL-9介导了蠕虫感染的部分有益效应。

研究结论强调IL-9信号轴通过STAT5/STAT1依赖方式抑制NLRP3炎症小体活化，改善脂肪组织炎症和胰岛素敏感性。该发现不仅拓宽了对免疫代谢调控的认识，还为代谢性疾病提供了新的治疗策略——靶向IL-9信号可能成为改善肥胖相关胰岛素抵抗的潜在免疫干预手段。特别值得注意的是，蠕虫感染可能通过维持IL-9水平发挥代谢保护作用，这为"卫生假说"在代谢疾病领域的延伸提供了实验依据。

论文发表于《Cellular & Molecular Immunology》，其创新性在于首次揭示IL-9-NLRP3轴在代谢炎症中的核心地位，并阐明STAT5介导的转录调控机制。该研究为开发针对代谢性炎症的免疫疗法奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。