髓系细胞Smarca4基因缺失通过调控巨噬细胞-肝细胞互作缓解小鼠非酒精性脂肪肝病

本研究揭示巨噬细胞中染色质重塑复合体组分Brg1（由Smarca4编码）在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的关键作用。通过髓系特异性基因敲除（Brg1f/f×LyzM-Cre小鼠模型）和药理学抑制实验，证实Brg1缺失可阻断巨噬细胞-肝细胞互作，下调CCL7表达，显著改善高脂高糖（HFHC）饮食诱导的小鼠NAFLD病理进程，为靶向Brg1的NAFLD治疗提供新策略。

　　

关键发现（Key findings）

与对照组相比，高脂高碳水化合物（HFHC）饮食喂养的小鼠巨噬细胞中Brg1表达显著上调，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者外周血单核细胞中的Brg1表达也高于健康个体。巨噬细胞与肝细胞共培养可促进肝细胞脂质积累，而巨噬细胞中Brg1的缺失或药物抑制（使用PFI-3抑制剂）可破坏巨噬细胞-肝细胞间的互作。一致性实验表明，髓系细胞中Brg1的缺失能显著减轻小鼠NAFLD的病理发展。重要的是，小分子Brg1抑制剂PFI-3的给药可明显改善小鼠NAFLD症状。RNA测序分析鉴定出C–C motif趋化因子配体7（CCL7）是巨噬细胞中Brg1的下游靶标。

意义（Significance）

我们的数据表明，Brg1通过介导巨噬细胞-肝细胞互作，促使肝细胞向促NAFLD表型转化，从而推动NAFLD的发展。这一发现揭示了靶向Brg1-CCL7信号轴在NAFLD治疗中的潜在价值。