脓毒症诱导脂滴积累通过DGAT-1与干扰素-β依赖性机制增强抗菌天然免疫

本研究揭示脓毒症中脂滴（LDs）通过DGAT-1介导的甘油三酯合成和I型干扰素（IFN-β）信号通路，增强巨噬细胞抗菌活性并协调保护性炎症反应，为感染抵抗机制提供了新见解。

　　

Highlight

脂滴（LDs）是富含脂质的细胞器，被公认为脂质稳态、信号传导和炎症的核心参与者。尽管其在炎症中的功能已有充分记载，但LDs在抗菌免疫和感染抵抗中的机制仍知之甚少。我们的结果表明，大肠杆菌（E. coli）感染引发巨噬细胞的免疫代谢重编程和LD积累。此外，从LPS刺激和大肠杆菌感染的巨噬细胞中纯化的LDs表现出直接的大肠杆菌抗菌活性。对甘油三酯合成关键酶DGAT1的药理抑制或基因敲低减少了LD形成、细菌清除和促炎反应（一氧化氮、PGE₂、CCL2、IL-6）。值得注意的是，DGAT1抑制损害了大肠杆菌感染的巨噬细胞中IFN-β和若干干扰素刺激基因（ISGs）的表达，包括viperin、iNOS、cathelicidin和IGTP。在C57BL/6小鼠的盲肠结扎穿孔脓毒症模型中，DGAT1抑制减少了脓毒症诱导的腹膜细胞LD积累，并降低了IFN-β、CCL2、一氧化氮和脂质介质（PGE₂、LTB₄和RvD1）的水平。此外，DGAT1抑制加速了脓毒症相关死亡率，与脓毒症后6小时和24小时腹膜和血液中细菌负荷升高相一致。我们的结果证明LDs是天然免疫感染抵抗的关键调节者，通过依赖DGAT-1和I型干扰素的机制，在脓毒症期间促进细菌清除和保护性促炎反应的协调。

Introduction

脂滴（LDs）是动态的富含脂质的细胞器，在细胞内扮演重要角色，包括调节细胞脂质稳态、细胞内信号传导和炎症过程。LD积累深受细胞脂质代谢流的影响，包括中性脂质的摄取和合成，以及脂解和β-氧化等脂质消耗过程。积累的证据将白细胞和天然免疫其他细胞中的LDs置于炎症的主要细胞器和不同炎症疾病的关键调节者之位，充当白细胞活化的标志和广泛类二十烷酸和细胞因子信号合成的平台。

众多关于病原体-白细胞相互作用的研究证明了LDs与细菌感染之间的紧密联系。Toll样受体（TLRs）的激活在诱导白细胞中LD积累中起核心作用。此外，细菌毒力因子已被显示在沙门氏菌 Typhimurium、单核细胞增多性李斯特菌和结核分枝杆菌等病原体感染期间驱动LD形成。细胞内细菌可能利用LDs作为能量来源和逃避免疫系统的机制。在致病菌中，LDs作为前列腺素E₂（PGE₂）合成的平台，这与增加的IL-10产生和Th1细胞因子抑制有关，促进细菌存活和/或增殖。

仅将LDs视为传染性和炎症背景中亲病原体因素的看法最近受到挑战。新兴证据表明LDs在干扰素（IFN）信号通路和早期天然反应有效性中起关键作用。最新数据显示LDs是天然免疫的中心枢纽，通过重编程细胞代谢响应危险信号，并作为天然免疫应答的自主平台。在此背景下，LDs中抗菌肽cathelicidin（CAMP）的存在赋予人巨噬细胞对细菌感染的更大保护。这些发现将LDs定位为代谢重编程的关键调节者和抗菌机制的促进者。此外，LDs在抗菌反应中的参与是进化保守的，最初在果蝇中报道。

脓毒症是一种复杂的危及生命的综合征，由宿主对感染的炎症和代谢反应失调引起。感染抵抗和组织耐受之间的平衡可能在分子水平理解脓毒症中至关重要。脓毒症期间观察到脂质代谢改变和LDs增加，然而尽管LDs在炎症中的功能已有充分记载，但LDs在抗菌免疫和感染抵抗中的作用及其在脓毒症存活中的角色仍知之甚少。脓毒症期间，LDs对于放大促炎反应至关重要，但也导致组织耐受机制破坏，增加器官功能障碍。值得注意的是，驱动组织耐受破坏的途径可能在感染抵抗中起关键作用。在本研究中，我们调查了脓毒症期间LDs的形成和甘油三酯合成在抗菌天然免疫中的作用。我们的结果证明LDs是感染抵抗的关键调节者，在脓毒症期间促进细菌清除和保护性促炎反应的协调。