线粒体相关膜（MAMs）紊乱在营养不良及肥胖状态下胰岛素分泌失调中的作用机制研究

本综述深入探讨了内质网-线粒体接触位点（MAMs）在营养代谢异常（包括营养不足、肥胖及双重营养不良负担）中对胰岛素分泌功能调控的关键作用。研究通过体内外实验证实，MAMs结构动态变化直接影响线粒体代谢、钙稳态与活性氧（ROS）水平，为理解2型糖尿病发病机制提供了新视角，并为靶向MAMs干预代谢疾病提供了理论依据。

　　

Highlight

Aims/hypothesis

营养紊乱直接干扰内分泌胰腺功能，增加2型糖尿病易感性。然而，其分子机制尚未明确。本研究旨在阐明内质网（ER）-线粒体接触位点（即线粒体相关膜，MAMs）在营养不足、肥胖及双重营养不良负担（DBM）相关胰岛素分泌功能障碍中的作用。

Methods

将大鼠胰腺INS-1E β细胞置于无氨基酸培养基中，分别添加1×（对照组）或0.25×（氨基酸限制组）氨基酸溶液培养48小时，随后暴露于脂肪酸混合液处理48小时。对C57BL/6雄鼠分别喂食正常蛋白饲料（14%蛋白质）或低蛋白饲料（6%蛋白质）6周，再给予高脂饮食（35%千卡）12周。通过原位邻位连接技术及透射电子显微镜评估ER-线粒体相互作用。

Results

研究发现，蛋白质限制会减少胰腺β细胞中ER-线粒体接触，导致线粒体代谢能力下降和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）减弱。相反，肥胖会增加ER-线粒体接触点、线粒体代谢活性及GSIS，且不影响细胞存活。双重营养不良负担（DBM）则显著增加ER-线粒体接触，引起线粒体钙超载、活性氧（ROS）大量生成及细胞死亡，最终导致肥胖背景下GSIS反应严重受损。

Conclusions/interpretation

本研究说明MAMs在营养紊乱（如营养不足、肥胖及DBM）中对GSIS具有核心调控作用。值得注意的是，MAMs的结构变化先于GSIS功能障碍发生，表明靶向调控MAMs相互作用可能预防β细胞功能的进一步恶化。