膳食异亮氨酸水平调控西方饮食诱导代谢紊乱的分子机制与跨物种验证研究

本研究针对西方饮食（WD）下膳食支链氨基酸（BCAAs）尤其是异亮氨酸（Ile）对代谢健康的影响机制不明确的问题，通过多组学技术发现降低Ile摄入可显著改善不同性别和遗传背景小鼠的WD代谢损害，并首次揭示该保护效应不依赖FGF21通路。团队进一步通过人类NHANES数据验证了Ile摄入量与健康饮食指数的负相关性，为通过膳食氨基酸精准调控代谢提供了理论依据。

　　

在当代社会，西方饮食（Western Diet, WD）的普及与肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率攀升密切相关。这种高糖、高脂的饮食模式如何具体扰动机体代谢稳态，科学家们一直在寻找背后的分子开关。近年来，膳食氨基酸的组成，特别是支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids, BCAAs）——亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸，其调控作用逐渐浮出水面。有趣的是，关于BCAAs的研究呈现出看似矛盾的图景：一些观察性研究发现血液中BCAAs水平与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关，暗示其可能有害；而另一些研究则报道补充BCAAs对肌肉健康和代谢有益。在这其中，异亮氨酸（Isoleucine, Ile）的角色尤其引人关注。人类的流行病学数据显示，膳食Ile的摄入量与身体质量指数（BMI）存在正相关，但其中的因果关系和深层机制，尤其是考虑到性别和遗传背景的差异时，远未清晰。此外，一个关键的激素——成纤维细胞生长因子21（FGF21），曾被报道在低蛋白饮食后显著升高并介导代谢改善，它是否也在Ile调控的代谢效应中扮演核心角色？这些问题亟待解答。

为了解开这些谜团，由Dudley W. Lamming教授带领的研究团队开展了一项系统性的研究。他们的工作表明，膳食中Ile的含量是调控机体对西方饮食代谢反应的一个关键变量，其影响跨越了性别和小鼠品系的差异。这项重要的研究成果发表在学术期刊《Molecular Metabolism》上。

研究人员综合运用了多种关键技术手段来解答科学问题。他们使用了两种常见的小鼠品系（C57BL/6J和DBA/2J）的雄性和雌性个体，为其定制了不同Ile含量的西方饮食（WD），进行了严格的膳食干预研究。通过体内代谢表型分析（如体重、体成分、糖耐量试验）评估生理效应。为了深入揭示分子机制，他们采用了多组学（Multi-omics）技术策略，包括对肝脏组织进行转录组学（RNA-seq）分析以检测基因表达变化，以及非靶向代谢组学和脂质组学分析以全面描绘代谢物的改变。此外，研究还整合了人类公共数据库资源，分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）中膳食Ile摄入量与健康饮食指数（HEI）的关联，并检测了人血浆FGF21水平与Ile摄入量的关系。

Reducing dietary isoleucine improves metabolic health in mice fed a Western diet

研究人员首先证实了调控膳食Ile水平能显著影响小鼠的代谢健康。他们给C57BL/6J和DBA/2J小鼠喂食标准Ile水平的西方饮食（WD）作为对照，或喂食Ile含量减少（Low-Ile WD）或增加（High-Ile WD）的饮食。结果表明，与对照WD相比，食用Low-Ile WD的小鼠表现出显著的代谢改善，包括更轻的体重、更少的脂肪堆积、更好的血糖控制以及增强的胰岛素敏感性。这种保护效应在两种品系的雄性和雌性小鼠中均被观察到，尽管改善的程度因性别和品系而异。相反，食用High-Ile WD则加剧了WD引起的一些代谢损害，特别是在雄性C57BL/6J小鼠中表现为更严重的肥胖和胰岛素抵抗。

The molecular response to dietary isoleucine is largely sex- and strain-specific

尽管降低Ile带来了普遍一致的积极代谢表型，但背后的分子图谱却千差万别。通过对肝脏组织的转录组学分析，研究人员发现不同性别和不同品系的小鼠对Ile水平变化的基因表达反应具有高度的特异性。也就是说，虽然结局都是代谢改善，但雄鼠和雌鼠、C57BL/6J鼠和DBA/2J鼠为实现这一目标所调动和改变的基因网络是截然不同的。这表明存在多样化的分子路径最终可导向相同的有利代谢表型。

Multi-omics integration reveals a core set of pathways regulated by dietary isoleucine

为了超越这些差异，挖掘出共通的、最核心的调控机制，研究团队采用了多组学整合分析方法。他们将基因表达、代谢物和脂质的变化数据结合起来，识别出了一些不受性别和品系影响的、对膳食Ile水平作出稳定应答的核心通路。这些通路主要涉及肝脏的代谢过程，包括脂肪酸的氧化分解、糖异生以及氨基酸本身的代谢。这表明，降低Ile摄入可能通过重塑肝脏的基础代谢程序，使其向更健康、更高效的能量消耗方式转变，从而介导了跨性别和品系的保护效应。

Reduced dietary isoleucine does not increase FGF21 in mice or humans

一个引人深思的发现是关于FGF21的作用。此前许多研究认为，限制蛋白质或特定氨基酸所引发的代谢益处很大程度上依赖于FGF21激素的升高。然而，本研究的数据显示，食用Low-Ile WD的小鼠，其循环中的FGF21水平并未升高。更重要的是，在人类数据分析中，研究人员也发现血浆FGF21水平与膳食Ile摄入量之间并无显著关联。这一发现强烈表明，Ile限制所带来的代谢改善是通过FGF21非依赖的全新机制实现的，这修正了学界先前的主流认知，并指出了一个新的研究方向。

Dietary isoleucine content and source in NHANES

最后，研究将视角从实验室小鼠延伸至人类群体。通过对美国NHANES数据库中饮食数据的分析，他们发现日常食物中的Ile含量存在巨大差异，动物性蛋白（如肉类）通常是Ile的丰富来源。分析进一步显示，拥有更高健康饮食指数（Healthy Eating Index, HEI）得分的人群，其膳食Ile的摄入量倾向于更低。这将在小鼠中发现的现象与人类的真实饮食行为和健康趋势联系了起来，为“通过选择低Ile食物可能促进人类代谢健康”这一假说提供了初步的流行病学支持。

本研究得出结论，膳食异亮氨酸的水平是决定机体对西方饮食代谢反应的一个关键且可调控的因素。减少Ile摄入能广泛地保护不同遗传背景和性别的小鼠免受WD的代谢损害，而增加Ile摄入则可能产生有害影响。其分子机制具有高度的性别和品系特异性，但通过多组学整合分析揭示了一个核心的、保守的代谢重编程过程。尤为重要的是，这种保护效应不依赖于FGF21通路。人类饮食数据进一步支持了限制Ile摄入与健康饮食模式之间的关联。

该研究的深刻意义在于它极大地深化了我们对膳食氨基酸精准调控代谢健康的理解。它不仅为解决BCAAs研究中看似矛盾的结果提供了新的视角，强调了单独研究特定氨基酸（如Ile）而非整个BCAA群体的重要性，而且揭示了代谢调控中存在的巨大性别和遗传个体差异性，这为未来开发个性化营养策略提供了重要启示。研究发现的我勒克-非FGF21依赖新机制，为治疗代谢性疾病开辟了新的潜在靶点。最后，通过连接小鼠模型与人类饮食数据，研究提出了一个具有高度转化潜力的、相对简单易行的膳食干预策略——即通过调整食物选择来适度降低异亮氨酸摄入，从而可能帮助大众对抗西方饮食带来的健康风险。