端粒酶mRNA疗法防护辐射诱导皮肤DNA损伤的非经典机制与治疗潜力

辐射治疗常导致健康组织DNA损伤，目前尚无FDA批准的防护剂。研究人员开展TERT mRNA疗法主题研究，发现其通过同源重组修复和线粒体ROS减少显著降低辐射诱导的基因组与线粒体DNA损伤及细胞凋亡，且不依赖端粒延长。该研究为预防放射性皮肤损伤提供了创新治疗策略，发表于《Molecular Therapy》。

　　

放射治疗是癌症治疗的重要手段，但它在杀死癌细胞的同时，也会对周围的健康组织造成严重损伤，尤其是暴露在外的皮肤。电离辐射可诱导皮肤细胞中基因组DNA和线粒体DNA发生严重损伤，若不及时修复，将导致基因组不稳定、细胞凋亡，甚至可能诱发继发性癌症。尽管这一问题十分严峻，目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何能够有效预防或治疗辐射所致皮肤损伤的药物或生物制剂，临床需求远未得到满足。

在这一背景下，来自美国休斯顿卫理公会医院的研究团队在《Molecular Therapy》上发表了一项开创性研究，探讨了使用端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Transcriptase, TERT）的mRNA疗法来防护人类皮肤免受辐射诱导的DNA损伤。该研究不仅揭示了TERT在DNA修复中的非经典功能，也为开发新型辐射防护策略提供了重要理论依据和实践路径。

研究人员为开展该研究，主要采用了以下几项关键技术方法：使用原代人类皮肤细胞和组织样本（包括成纤维细胞和角质形成细胞）进行体外辐射暴露实验；通过彗星试验和γH2AX焦点分析评估DNA损伤；采用流式细胞术检测细胞凋亡与线粒体活性氧（ROS）水平；使用同源重组（HR）修复报告系统评估DNA修复能力；并通过qPCR和南方 blot 分析端粒长度变化。

研究结果主要包括以下几个方面：

一、辐射诱导皮肤细胞DNA损伤与凋亡

研究表明，电离辐射会造成剂量依赖性的基因组和线粒体DNA损伤，并显著增加原代皮肤细胞的凋亡率。这为后续探讨防护策略提供了损伤模型基础。

二、TERT mRNA预处理显著减轻辐射诱导的DNA损伤

研究人员通过脂质纳米颗粒递送TERT mRNA至人皮肤细胞，发现该处理可明显降低辐射后DNA断裂和损伤标志物γH2AX的表达，证明TERT在防护辐射损伤中具有直接作用。

三、TERT增强同源重组修复通路

机制研究表明，TERT mRNA疗法并不延长端粒，而是通过促进同源重组（HR）修复路径来提高DNA损伤修复效率。这一发现揭示了TERT在DNA修复中的非端粒经典功能。

四、TERT减少线粒体ROS并抑制凋亡

研究进一步证实，TERT mRNA处理可显著降低辐射后线粒体中活性氧（ROS）的积累，从而减少细胞凋亡，提高细胞存活率。

五、在人体皮肤组织中得到验证

研究不仅在细胞层面验证了TERT mRNA的防护效果，还在离体人皮肤组织中重复出相同结论，增强了该策略的临床转化潜力。

研究结论与讨论部分指出，TERT mRNA疗法通过非端粒依赖机制——包括增强同源重组修复、减少线粒体氧化应激和抑制凋亡——有效防护了辐射引起的皮肤DNA损伤。该研究首次提出TERT可作为辐射防护剂，不仅拓展了对TERT多功能性的认知，也为开发新型mRNA药物治疗放射性皮肤损伤奠定了坚实基础。由于该疗法不涉及端粒延长，避免了潜在致癌风险，因而更具临床安全性。未来研究可进一步探索其用于其他高辐射暴露人群（如宇航员、核工业工作者）以及联合放疗的辅助治疗前景。