模拟人类病理的新型肺纤维化小鼠模型：重复口咽部博来霉素给药的应用与意义

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）动物模型难以模拟人类复杂病理特征的局限性，开发了一种通过两次重复口咽部博来霉素给药的新型小鼠模型。该模型成功再现了IPF患者典型的蜂窝样囊肿形成、成纤维细胞灶、肺泡上皮支气管化以及KRT5+基底细胞化生等关键病理表型，为IPF发病机制研究和治疗策略探索提供了更高效、可转化的临床前平台。

　　

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种进展性且不可逆的肺部疾病，具有高死亡率的特点，临床治疗手段十分有限。长期以来，科学研究依赖于单次博来霉素（bleomycin）诱导的小鼠模型来探索IPF的发病机制，然而这种模型存在明显缺陷——它无法充分模拟人类患者中出现的复杂病理特征，例如蜂窝样囊肿、成纤维细胞灶（fibroblastic foci）以及肺泡区域的异常修复现象，因而严重制约了对疾病机制的深入理解和治疗策略的有效开发。尽管已有研究尝试通过多次博来霉素注射来改进模型，但这类方法通常耗时较长、资源消耗大，操作上也较为繁琐，限制了其广泛应用。在这一背景下，研究人员致力于开发一种新型动物模型，以更高效、更贴近人类疾病的方式重现IPF的核心病理变化。

针对上述问题，王静宇（Jingyu Wang）、朱凤清（Fengqing Zhu）、刘宇轩（Yuxuan Liu）、罗仁如（Renru Luo）、范子轩（Zixuan Fan）、戴万琴（Wanqin Dai）、魏书权（Shuquan Wei）和林楚文（Chuwen Lin）等研究人员开展了一项创新性研究，提出通过两次重复口咽部给药博来霉素的方式构建小鼠模型。该研究旨在更精确地模拟人类IPF的病理进程，为疾病机制研究和治疗探索提供可靠平台。相关成果发表在《Biochemistry and Cell Biology》上，为肺纤维化研究领域带来了重要突破。

研究团队主要应用了以下关键技术方法：使用C57BL/6小鼠品系进行动物实验，通过两次重复口咽部滴注博来霉素（剂量基于预实验优化）构建肺纤维化模型；采用组织病理学分析（包括苏木精-伊红染色和Masson三色染色）评估肺组织纤维化程度和结构变化；运用免疫组织化学技术检测特异性标志物如KRT5（角蛋白5）以识别基底细胞化生；通过图像分析系统定量纤维化面积和病理特征分布。所有动物实验均遵循伦理规范，模型构建及分析过程注重可重复性和临床相关性。

研究结果主要包括以下几个部分：

模型构建与验证：通过两次口咽部博来霉素给药，研究成功诱导出小鼠肺纤维化模型。组织学分析显示，该模型在较短时间内（与单次给药模型相比）再现了人类IPF的多个关键特征，证实了该方法的高效性和稳定性。

病理表型分析：模型小鼠肺组织中观察到明显的蜂窝样囊肿形成、成纤维细胞灶聚集以及肺泡上皮的支气管化现象。这些病理变化与人类IPF患者样本高度相似，突出了该模型的临床相关性。

细胞水平变化：免疫组化结果显示，模型组中出现了化生的肺泡KRT5⁺基底细胞，这些细胞在正常肺组织中罕见，但在IPF患者中常见，表明模型成功模拟了上皮异常修复过程。

表型可持续性：纤维化表型在诱导后持续存在，未出现自发缓解，这为长期研究IPF的进展性和治疗干预提供了理想平台。

比较与优势分析：与传统单次给药模型相比，该两次给药模型在病理复杂性、表型多样性和操作效率上均表现出显著优势，且耗时和资源消耗更低。

研究结论和讨论部分强调，该新型小鼠模型通过两次重复口咽部博来霉素给药，首次在动物实验中系统重现了人类IPF的核心病理特征，包括蜂窝样囊肿、成纤维细胞灶、肺泡支气管化以及KRT5⁺基底细胞的出现。这一模型不仅解决了现有模型病理模拟不足的问题，还提供了高效、可转化的临床前研究工具。其重要意义在于：为深入解析IPF发病机制（如上皮-间质转化和纤维化通路）提供了更可靠的体内模型；加速了针对纤维化靶点（如TGF-β通路）的治疗策略筛选和验证；推动了基础研究向临床应用的转化。此外，该方法的简洁性和可重复性使其易于在广泛实验室中推广，未来有望应用于药物 efficacy 测试和疾病分子机制研究，最终改善IPF患者的治疗前景。