PDO和PDOX模型：开启胰腺癌个性化治疗新篇章

为解决胰腺癌治疗缺乏精准模型的问题，第四军医大学的研究人员开展 PDO 和 PDOX 模型研究，发现其可预测临床反应，指导个性化治疗。

　　

一、研究背景

胰腺癌，这个隐匿在人体深处的 “健康杀手”，一直让医学界头疼不已。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）最为常见，约占所有胰腺癌病例的 90%。多数患者确诊时已处于晚期，即便接受手术治疗，5 年生存率也仅约 10%，术后复发率高达 70 - 80%。当前的一线术后化疗方案，如吉西他滨联合纳米白蛋白结合型紫杉醇，也只能将患者的中位生存期延长 2 - 4 个月，效果差强人意。

随着下一代测序（NGS）技术的发展，人们发现了肿瘤的基因驱动因素和潜在的靶向治疗方法。然而，肿瘤标志物的表达并不能完全反映患者的基因多样性，这使得预测化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果变得困难。在这样的困境下，开发一种能够快速、准确筛选药物的临床前模型，实现个性化精准医疗，成为了医学界亟待解决的难题。

为了攻克这一难题，第四军医大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们致力于建立能够模拟患者异质性的临床前模型，为胰腺癌的个性化治疗开辟新道路。该研究成果对于推动胰腺癌治疗领域的发展具有重要意义，有望为众多胰腺癌患者带来新的希望，相关研究发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》。

二、研究方法

研究人员从第四军医大学西京医院收集了 PDAC 患者的临床肿瘤标本和外周血单个核细胞（PBMCs）。在获取患者的知情同意并经医院伦理委员会批准后，开展了一系列实验。主要技术方法包括：建立患者来源的类器官（PDO）和相应的患者来源的类器官异种移植（PDOX）模型；运用组织学染色、基因测序（包括外显子测序和 RNA 测序）来分析模型特征；进行高通量药物筛选和单药浓度梯度实验，评估药物疗效；构建 UGT1A10 基因敲低模型，探究基因对药物敏感性的影响；建立 PDO 与免疫细胞的共培养系统，评估免疫治疗效果。

三、研究结果

1. PDO 和 PDOX 模型的成功建立及特征保留：研究人员成功从 7 例 PDAC 标本中建立了 5 个 PDO，成功率为 71%，并利用这些 PDO 建立了 4 个 PDOX 模型。H&E 染色和免疫组化结果显示，PDO 和 PDOX 模型保留了原始肿瘤的组织学特征，如空心腺结构，且肿瘤特异性标志物的表达基本一致。基因测序表明，PDO 在基因组水平上有效保留了原始肿瘤的特征，短期体外培养仅产生约 3% 的不必要突变。

2. PDO 之间的一致性和异质性：RNA 测序和主成分分析（PCA）发现，PDO 之间存在一致性和异质性。突变主要位于内含子区域，且 SNV 突变发生率高于 InDel 突变。GO 和 KEGG 分析显示，PDO 的基因产物参与细胞周期调控等关键生物学过程和相关通路，但不同 PDO 的基因表达模式存在显著差异。

3. 高通量药物筛选及验证：对 PDO 进行 111 种一线化疗药物的高通量筛选，结果显示不同 PDO 对药物的敏感性差异显著。例如，PDO_1 对多种药物敏感，50 种药物的肿瘤抑制率超 80%。进一步研究发现，PDO_1 对吉西他滨最为敏感，且吉西他滨与紫杉醇联合治疗效果更佳。体内实验也证实了这一结果，且在临床患者中得到验证，表明 PDO 和 PDOX 可作为预测药物敏感性的模型。

4. 药物敏感性相关靶点和通路的筛选：通过对药物敏感性不同的 PDO_3 和 PDO_4 进行高通量药物敏感性测试和转录组数据分析，发现两者的基因表达存在显著差异，KEGG 富集通路主要与细胞周期和细胞分化相关，这些差异可能是药物敏感性不同的分子机制。

5. UGT1A10 对药物敏感性的影响：研究发现 UGT1A10 在肿瘤组织中高表达，且与患者预后不良相关。敲低 UGT1A10 基因后，PDO_3 对多种临床常用药物的敏感性发生改变，表明该基因影响药物敏感性，可能是耐药的潜在靶点。

6. 免疫治疗疗效的评估：构建 PDO 与 PBMCs 的共培养模型评估免疫治疗效果，发现 PD - 1 抑制剂 pembrolizumab 对 PD - L1 阳性的 PDO_1 和 PDO_3 有明显的肿瘤杀伤作用，能激活免疫细胞释放细胞因子。同时，构建 PDO 与 CAR - 巨噬细胞（CAR - Ms）的共培养模型，发现 CAR - Ms 对 HER2 阳性的 PDO 有显著的杀伤作用，可抑制肿瘤细胞增殖。

四、研究结论与讨论

本研究成功建立了 PDO 和 PDOX 模型，这些模型能够保留原始肿瘤的特征，在一定程度上反映患者的基因异质性。PDO 和 PDOX 可作为平行的临床前模型，预测临床治疗反应，指导个性化治疗方案的制定。UGT1A10 基因的表达差异影响 PDO 对药物的敏感性，是潜在的治疗靶点。此外，PDO 与免疫细胞的共培养系统为评估免疫治疗效果提供了有效的平台。

然而，目前仍需进一步研究 PDO 在长期培养过程中的稳定性，以及如何更好地利用这些模型模拟肿瘤微环境。未来，有望通过优化模型，整合更多免疫细胞类型和肿瘤微环境元素，为胰腺癌的个性化治疗提供更精准的指导，从而提高胰腺癌患者的生存率和生活质量。