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为探究基因组异常对线粒体稳态的影响，研究人员以非整倍体人类细胞为模型，发现相关影响机制，为健康衰老和抗癌提供思路。
在细胞的微观世界里，基因组就像是一座精密的图书馆，存储着细胞维持健康所需的海量 “知识”—— 编码数千种蛋白质的信息。正常情况下，人类细胞有 23 对染色体，处于整倍体（euploidy）状态，这对于维持基因组的稳定至关重要。然而，当细胞在分裂过程中出现差错，就像图书馆的书架被打乱一样，会导致染色体数目或结构异常，这种现象被称为非整倍体（aneuploidy）。除此之外，基因层面也可能出现 DNA 链断裂、点突变等问题。这些基因组的异常可不是小麻烦，它们会引发一系列连锁反应，影响细胞内蛋白质的正常生产和代谢，进而威胁细胞的健康。
线粒体，作为细胞的 “能量工厂”，在许多细胞过程中都扮演着不可或缺的角色。但目前，基因组异常究竟是如何影响线粒体稳态的，这个问题就像一团迷雾，困扰着科研人员。为了揭开这团迷雾，德国莱茵兰 - 普法尔茨技术大学（RPTU）凯泽斯劳滕分校分子遗传学系 “蛋白质稳态和基因组稳定性” 研究小组的 Olha Kurpa 和 Prince Saforo Amponsah 等人开展了深入研究，相关成果发表在《BIOspektrum》上。
在研究过程中，研究人员主要采用了实验室工程改造的非整倍体人类细胞模型这一关键技术。这种细胞模型模拟了慢性蛋白毒性应激状态，为研究提供了更接近生理情境的研究对象。通过对这些细胞的研究，科研人员能够更准确地观察线粒体生物学与蛋白质稳态之间的联系。
下面让我们详细了解一下研究结果。
- 基因组不稳定与蛋白质稳态的关系：分子生物学的中心法则告诉我们，遗传信息从 DNA 流向 RNA，再流向蛋白质。因此，DNA 或染色体的任何异常都会直接影响编码的 RNA 和蛋白质的质量与数量。例如，染色体的增减会相应地增加或减少人类细胞中 mRNA 和蛋白质的丰度。这种分子含量的变化给细胞带来了沉重的负担，引发了复制、代谢和蛋白毒性应激等问题。在蛋白质稳态方面，它的维持依赖于蛋白质翻译、分子伴侣辅助的蛋白质折叠以及泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）或自噬介导的蛋白质降解之间的平衡。基因组不稳定会破坏这种平衡，导致错误翻译、蛋白质错误折叠和聚集。以 p62（sequestosome 1）为例，它在维持蛋白质稳态中起着关键作用，拥有多个功能结构域，能结合蛋白质聚集体并将其运送到自噬体，还能将泛素化的蛋白质转运到蛋白酶体。人类非整倍体细胞中，蛋白质折叠能力受损，p62 阳性蛋白质聚集体积累，同时 UPS 和自噬活动增强，似乎是细胞在努力补偿蛋白质组的失衡，但具体机制仍不明确。
- 蛋白质稳态与线粒体生物学的联系：线粒体虽然有自己的 DNA，但它编码的蛋白质不到线粒体蛋白质组的 1%，其余蛋白质都由核 DNA 编码，在细胞质中合成前体，再通过不同方式转运到线粒体中。在这个过程中，细胞质中的分子伴侣起着重要作用，帮助线粒体前体蛋白保持未折叠状态以便转运。然而，蛋白质聚集体会干扰这一过程，它们可能堵塞线粒体的蛋白输入通道，阻碍蛋白输入，或者将前体蛋白隔离在聚集体中，使其无法进入线粒体。此外，细胞质中蛋白质稳态的改变还与共翻译导入缺陷有关。未导入的蛋白质无法参与线粒体的功能，其聚集体还可能破坏线粒体膜。有趣的是，当细胞质降解系统负担过重时，线粒体可以清除这些聚集体。研究发现，p62 阳性聚集体中不成比例地含有线粒体蛋白，这表明导入缺陷导致线粒体蛋白被纳入 p62 聚集体，进而影响线粒体功能。但目前还不清楚线粒体蛋白被隔离到 p62 聚集体中是线粒体功能障碍的原因还是结果，也不清楚这些蛋白是暂时聚集还是会被降解，以及涉及哪些机制。
- 实验室视角：以往通过化学物质、热休克或表达易聚集蛋白等方法研究蛋白质稳态，虽然能填补一些知识空白，但在人类疾病研究方面存在局限性，因为疾病应激通常是微妙且慢性的。而实验室工程改造的非整倍体人类细胞模型，为研究人员提供了一个研究慢性蛋白毒性应激的良好平台。研究人员利用这个模型，深入探究在基因组异常情况下蛋白质和线粒体稳态的动态变化，以及 p62 如何协调维持基因组稳定性、细胞蛋白质稳态和线粒体稳态。他们希望通过这些研究，找到新的干预措施，促进健康衰老，并解决非整倍体癌症的耐药问题。
综上所述，这项研究深入探讨了基因组异常、蛋白质稳态和线粒体生物学之间的复杂关系，揭示了许多之前未知的机制。研究成果不仅有助于我们更深入地理解细胞内的生理过程，也为未来开发促进健康衰老和治疗非整倍体癌症的新策略提供了重要的理论依据。但目前仍有许多问题有待解决，比如 p62 在应对非整倍体时具体的作用机制，以及如何将这些研究成果转化为实际的治疗方法等。未来，科研人员将继续深入探索，为生命科学和健康医学领域带来更多突破。
