机器学习与群体药代动力学结合：优化脓毒症患者万古霉素治疗的新策略

本文对比了群体药代动力学（PPK）、贝叶斯、机器学习（ML）及混合 PPK - ML 模型预测脓毒症患者万古霉素 24 小时血药浓度曲线下面积（AUC24）的性能。发现无浓度数据时混合模型最佳，有浓度数据时贝叶斯模型最佳，为精准用药提供策略。

　　### 一、研究背景
在重症监护病房（ICU）中，感染现象普遍，常进展为脓毒症，预后较差。万古霉素因治疗指数窄、个体差异大，确定其合适的暴露量对治疗脓毒症患者至关重要。目前常用的群体药代动力学（PPK）模型存在局限性，如依赖稀疏采样影响预测准确性，且在资源有限地区获取药物浓度存在困难。机器学习（ML）虽受关注，但存在假相关性和解释性差的问题。本研究旨在评估 PPK、贝叶斯、ML 和混合 PPK - ML 模型预测万古霉素 AUC₂₄的性能，为个体化用药提供指导。

二、材料和方法

1. 数据收集：数据来自 MIMIC - IV 数据库，纳入 ICU 收治的脓毒症成年患者，这些患者在 ICU 住院期间使用过静脉万古霉素，住院时间超 24 小时且有万古霉素浓度测量值，排除接受肾替代治疗、孕妇等患者。收集的数据包括患者基线信息、实验室数据、万古霉素治疗方案及血药浓度、住院相关信息等。
2. 数据处理：排除缺失数据超 20% 的变量，对剩余变量用 R 语言的 MICE 包以分类和回归树方法进行缺失值填补。将同一给药间隔内有峰谷浓度测量值的患者作为测试集，其余作为训练集。
3. 群体药代动力学模型：采用非线性混合效应建模方法（NONMEM 7.5 版）开发 PPK 模型，从单室和双室一级消除模型中选择结构模型。用指数模型表示个体间随机效应，考虑多种残差变异性模型。通过逐步回归筛选协变量建立最终模型，并进行有效性评估，之后应用于测试集预测 C_max和 C_min浓度。
4. 机器学习模型：开发 ML 模型和混合模型（结合 ML 与 PPK 模型），因训练数据集采样稀疏，以浓度为初始预测目标。用 mlr3 包对 8 种 ML 算法进行基准测试，选择预测性能最佳的两种算法。ML 模型纳入所有提取变量，混合模型额外纳入患者个体清除率（CL）和表观分布容积（V）。通过 10 折交叉验证、SHAP 方法、Boruta 方法及超参数调整确定最终模型并应用于测试集预测浓度。
5. 暴露量计算：将模型预测的浓度数据转换为 AUC₂₄，采用改良梯形法计算。用患者测试集的真实浓度计算 AUC₂₄真实值，结合四种模型预测的 C_max和 C_min值计算预测的 AUC₂₄。
6. 模型性能比较：比较各模型预测的 AUC₂₄与真实值，计算平均绝对误差（MAE）、均方误差（MSE）、均方根误差（RMSE）、平均绝对百分比误差（MAPE）、R²及预测误差在 ±30% 内的比例（F30）评估模型性能。

三、研究结果

1. 数据收集：共收集 4059 例符合条件的患者，53 例作为测试集，4006 例作为训练集。训练集患者的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分显著高于测试集，测试集患者住院时间显著长于训练集，其他变量在两组间无显著差异。
2. PPK 模型：基于训练集数据，采用单室一级吸收模型描述万古霉素浓度 - 时间分布，最终 PPK 模型包含肌酐清除率（CLCR）、Charlson 合并症指数（CCI）、患者体重（WT）等变量。模型预测准确性高、偏差低，参数估计可靠。
3. 机器学习模型：在 ML 和混合模型的基准测试中，随机森林模型表现最佳。对于 ML 模型，其 R²为 0.2，MAE 为 0.66，RMSE 为 0.89，MSE 为 0.79；混合模型 R²为 0.4，MAE 为 0.57，RMSE 为 0.76，MSE 为 0.58。经超参数调整后，简单随机森林模型 R²升至 0.6，混合模型 R²升至 0.7。
4. 模型比较：在测试集 AUC₂₄预测中，贝叶斯模型误差最小，准确性和稳定性最佳，其次是混合模型和随机森林模型，PPK 模型预测误差最大。当有万古霉素浓度数据时，贝叶斯模型 F30 达 94.2%，MAPE 为 13.37%；无浓度数据时，混合模型表现最佳，F30 为 76.9%，MAPE 为 28.52%。

四、讨论

1. 模型性能分析：无万古霉素浓度数据时，混合模型预测 AUC₂₄性能最佳；有浓度数据时，贝叶斯模型预测准确性最高。PPK 模型性能相对较差，因其依赖简化假设，且数据库数据稀疏采样限制了对药物暴露变异性的捕捉。
2. ML 模型优势：ML 在医学领域应用广泛，随机森林模型在本研究中预测性能突出，能有效处理复杂临床数据，捕捉变量间非线性关系。
3. 混合模型优势：将 PK 参数纳入 ML 模型构建的混合模型，相比 PPK 模型和无 PK 参数的 ML 模型，预测性能显著提升，MAPE 分别改善 58% 和 17%。
4. 模型选择策略：有患者万古霉素浓度数据时，贝叶斯模型是合适选择；无浓度数据时，混合模型更具优势。
5. 研究优势与局限：本研究通过整合 ML 方法提升 PPK 模型性能，全面比较多个模型。但存在局限性，如数据来自单中心，部分患者药物浓度数据稀疏，未考虑其他潜在算法，可能遗漏重要生理生化指标，无法计算部分患者 BMI，混合模型构建方法需进一步探索。

五、结论

本研究成功建立四种预测脓毒症患者万古霉素 AUC₂₄的模型。无浓度数据时混合模型更准确，有浓度数据时贝叶斯模型表现最佳。该研究为临床脓毒症患者万古霉素治疗提供参考，且相关方法可能用于其他药物暴露量预测。