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这篇综述通过系统评价和荟萃分析，评估间充质干细胞（MSCs）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）的疗效与安全性。研究发现 MSCs 可降低 MELD 评分、提升 ALB 水平，且安全性良好，但仍需大规模长期研究确认，极具参考价值。
引言
慢加急性肝衰竭（ACLF）是慢性肝病患者中出现的严重临床综合征，以器官衰竭、高短期发病率和死亡率等为特征。目前国际上对 ACLF 的定义存在差异，其治疗主要是支持性治疗，肝移植虽有潜力，但受多种因素限制，因此急需开发非移植的有效疗法，如细胞治疗。
间充质干细胞（MSCs）是来源于中胚层的成体干细胞，具有多向分化潜能和组织再生功能，在多种疾病治疗中展现出前景。此前虽有关于 MSCs 治疗慢性肝病的研究，但存在研究方案和评估指标不一致的问题，且针对 ACLF 的研究较少。本荟萃分析旨在探讨 MSCs 移植治疗 ACLF 的临床价值和安全性。
方法
本荟萃分析遵循 PRISMA 声明和 Cochrane 指南进行，并在 PROSPERO 注册。通过在 PubMed、Web of Science、Medline、Embase 和 Cochrane Library 数据库中检索至 2021 年 10 月 23 日发表的相关研究，以 “间充质干细胞” 和 “慢加急性肝衰竭” 为关键词。
依据 PICOS 原则制定文献筛选标准，两名作者独立筛选文献、提取数据，如有分歧则通过讨论或咨询第三位评审员解决。纳入标准包括诊断为 ACLF 的患者、接受 MSCs 治疗、设立对照组、特定的结局指标以及随机对照试验（RCTs）或非 RCTs。排除不符合纳入标准、会议记录、动物实验、非英文文献等类型的文章。
采用 Cochrane 协作网推荐的工具，通过随机序列生成、分配隐藏等七个领域评估纳入研究的质量。使用 Review Manager 5.0 软件进行荟萃分析，连续型数据采用均数和标准差，计算标准化均数差（SMD）及 95% 置信区间（CI）；二分类数据采用优势比（OR）及 95% CI。通过I2统计量评估研究间的异质性，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型。进行敏感性分析和亚组分析，以评估单个研究的影响和异质性来源，p<0.05为有统计学意义。
结果
从数据库检索到 1568 条潜在相关记录，经去重、筛选后，最终纳入 7 项临床研究。这些研究大多来自中国，样本量在 9 - 158 之间，发表时间为 2012 - 2021 年。研究中主要使用脐带来源的间充质干细胞（UC - MSCs）和骨髓间充质干细胞（BM - MSCs），输注方式主要为静脉输注和肝动脉注射，总剂量为1×106?1×108cells/kg，病因主要为乙肝病毒（HBV）感染。
根据 Cochrane 偏倚风险工具评估，纳入试验的偏倚风险相对较低。
在荟萃分析中，以 ALB 和 MELD 评分作为主要指标，ALT、TBIL、AST 和 INR 作为次要指标，AE 作为安全性指标。结果显示，与常规治疗相比，接受 MSCs 治疗的 ACLF 患者在 4 周和 24 周时 MELD 评分显著降低；ALB 水平在 4 周和 24 周时显著提高。
在次要指标方面，MSCs 治疗组的 INR 水平和 ALT 水平显著低于对照组，但 AST 水平和 TBIL 水平在两组间无显著差异。
敏感性分析发现，Xu 等的研究（联合血浆置换和 UC - MSCs 移植）可能是 ALB 水平异质性的来源，排除该研究后，ALB 水平异质性降低。
在安全性方面，部分研究报告了治疗相关的不良反应，如高钠血症、胃肠道出血、过敏反应等，但均得到适当处理，未影响患者生活质量。
讨论
ACLF 是威胁生命的临床综合征，肝移植受多种限制。多项研究表明 MSCs 输注对 ACLF 患者有治疗潜力，本研究结果也显示 MSCs 能改善 ACLF 患者肝功能，且安全性良好。
然而，目前仍有许多问题有待解决。首先是 MSCs 治疗的频率问题，虽然延长治疗时间可能改善症状，但最佳输注时间尚不明确。本研究通过时间亚组分析发现，输注后 4 周和 24 周时，MSCs 治疗对 MELD 评分和 ALB 水平的改善较为显著，提示这两个时间点可能是再次输注的理想时间，但仍需进一步研究确认。
其次，MSCs 的来源多样，不同来源的 MSCs 在增殖、分化和免疫调节等方面存在差异。本研究中 7 项研究有 4 项使用 UC - MSCs，但由于研究数量较少，无法对不同细胞类型的疗效进行亚组分析。未来需要更多前瞻性研究来评估不同细胞类型在 ACLF 治疗中的优势。
再者，MSCs 的移植技术也会影响其疗效。目前 MSCs 的递送途径主要有静脉外周静脉输注、肝动脉输注等，但不同途径的细胞归巢效率不同。由于研究数量不足，无法对输注途径进行亚组分析，未来需要更多精心设计的临床试验来确定最佳输注途径及其相关机制。
此外，目前临床应用中 MSCs 的细胞剂量尚无统一标准，多数临床试验根据患者体重给药，部分根据细胞数量给药。动物实验表明多次注射可能提高移植效果，但本研究因限制无法进行细胞剂量的亚组分析，未来需要更系统的研究来制定标准的细胞剂量方案。
关于 MSCs 治疗改善肝功能的机制，可能涉及免疫调节和分化为肝实质细胞等。MSCs 具有免疫抑制特性，可调节多种免疫细胞，降低炎症水平；同时，MSCs 有可能分化为肝实质细胞，替代受损细胞。但目前仍需更多临床试验来增强 MSCs 的植入和防止其不期望的分化。
本荟萃分析存在一定局限性，如纳入研究的异质性、部分亚组分析无法进行、样本量较小以及缺乏长期随访等。因此，未来需要多中心大规模随机对照临床研究来进一步确认 MSCs 治疗 ACLF 的临床安全性和有效性。
结论
间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭安全有效，但目前急需建立标准治疗方案，包括确定足够的细胞数量、最佳给药方式、最佳治疗时间和细胞来源等。此外，MSCs 来源的外泌体可能成为 ACLF 治疗的新方向。
