磷树状大分子介导的生物矿化协同阻断疗法与缺氧激活化疗治疗三阴性乳腺癌

针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中阻断疗法疗效有限的问题，研究人员开发了基于磷树状大分子（AK176）/纤连蛋白（FN）纳米复合物（AFT NCs）的靶向递送系统，通过诱导肿瘤细胞膜生物矿化（阻断疗法）与缺氧激活药物替拉扎明（TPZ）的协同作用，显著抑制肿瘤增殖和肺转移。该研究为TNBC提供了新型联合治疗策略，成果发表于《Acta Biomaterialia》。

　　

论文解读

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER-2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性和治疗挑战性的亚型。传统疗法如手术、化疗和放疗虽有一定效果，但复发和转移问题仍亟待解决。近年来，生物矿化（Biomineralization）作为一种新兴的肿瘤阻断策略，通过诱导肿瘤组织钙化形成物理屏障，展现出潜在治疗价值。然而，单纯阻断疗法难以彻底清除肿瘤，且缺乏靶向性可能引发副作用。

为解决上述问题，国内研究人员设计了一种多功能纳米复合物（AFT NCs），由磷树状大分子（AK176）、纤连蛋白（FN）和缺氧激活药物替拉扎明（TPZ）组成。该研究通过靶向α_vβ₃整合素受体和诱导肿瘤特异性生物矿化，实现了阻断疗法与化疗的协同增效，成果发表于《Acta Biomaterialia》。

关键技术方法
研究采用磷树状大分子AK176与FN通过静电、氢键等作用自组装形成纳米复合物（AF NCs），进一步负载TPZ构建AFT NCs。通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征其理化性质，体外实验验证其靶向性和生物矿化能力，并利用RNA测序分析信号通路变化。最后通过TNBC原位移植瘤模型评估体内疗效。

研究结果

1. 合成与表征AFT NCs
AFT NCs呈球形，粒径134.1 nm，稳定性良好。AK176的磷酸基团可特异性螯合Ca²⁺，而FN的RGD序列靶向α_vβ₃整合素，实现肿瘤细胞膜定向矿化。

2. 体外靶向与生物矿化
AFT NCs通过FN-整合素识别高效结合肿瘤细胞，并在膜表面诱导钙沉积，形成致密矿化层。矿化过程加剧肿瘤缺氧，激活TPZ转化为细胞毒性形式。

3. 协同抗肿瘤效应
在TNBC模型中，AFT NCs显著抑制肿瘤增殖和肺转移，其机制包括矿化屏障阻断营养供应和TPZ的缺氧依赖性细胞杀伤。RNA测序显示矿化调控了肿瘤代谢和凋亡相关通路。

结论与意义
该研究创新性地将磷树状大分子的矿化能力与FN的靶向性结合，首次实现TNBC的靶向生物矿化-化疗协同治疗。AFT NCs通过双重作用机制克服了单一疗法的局限性，为TNBC及其他实体瘤治疗提供了新思路。其简单组分和高效性能展现出良好的临床转化潜力。