从细胞到外泌体：终末期肝病非手术生物治疗再生策略研究进展

这篇综述系统探讨了终末期肝病的非手术再生医学策略，重点分析了间充质干细胞（MSCs）、造血干细胞（HSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）通过分化与旁分泌机制促进肝修复的作用，同时揭示了外泌体（exosomes）和条件培养基作为无细胞疗法的潜力，为开发新型生物治疗提供理论依据。

　　

Abstract

肝脏作为代谢、解毒和生物合成的核心器官，其功能障碍将导致终末期肝衰竭。当前肝移植面临供体短缺和手术风险等局限，促使非手术再生医学策略成为研究热点。该领域聚焦两大方向：基于干细胞的直接修复和基于外泌体的间接调控。

细胞治疗：多能性干细胞的再生潜力

间充质干细胞（MSCs）通过CXCR4/SDF-1^α轴定向迁移至损伤部位，分化为肝样细胞（hepatocyte-like cells, HLCs）并分泌IL-10等抗炎因子。临床前研究显示，骨髓来源MSCs可使肝硬化模型胶原沉积减少40%。诱导多能干细胞（iPSCs）则通过重编程技术获得三胚层分化能力，在体外形成具有尿素合成功能的肝细胞团（hepatic organoids）。

无细胞疗法：外泌体的信号传导革命

外泌体携带的miR-122^a和Wnt/β-catenin通路蛋白可激活肝祖细胞增殖。实验数据显示，干细胞条件培养基使肝部分切除小鼠的再生速率提升2.3倍。这种直径30-150 nm的纳米囊泡规避了细胞移植的致瘤风险，其表面CD81⁺标记物成为质量控制的黄金标准。

Graphical Abstract

示意图揭示关键机制：MSCs通过VEGF旁分泌促进血管新生，而外泌体miRNA调控cyclin D1表达推动细胞周期进展。双轨策略协同作用于肝星状细胞（HSCs）活化抑制和细胞外基质（ECM）重塑，为肝纤维化逆转提供新思路。

该领域仍面临标准化生产、递送系统优化等挑战，但生物治疗与组织工程的结合，正推动肝病治疗从器官移植向精准再生医学范式转变。