抑制脂肪酸结合蛋白4(FABP4)可抑制胰腺癌进展和转移：从肥胖相关机制到临床治疗新策略

《Scientific Reports》：Inhibition of fatty acid binding protein suppresses pancreatic cancer progression and metastasis

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)这一高致死率恶性肿瘤，揭示了肥胖相关因子脂肪酸结合蛋白4(FABP4)通过激活ZEB1介导的上皮-间质转化(EMT)和肿瘤干细胞特性促进PDAC进展的分子机制。研究人员采用FABP4基因敲除小鼠和特异性抑制剂HTS01037，通过体外实验和多种体内模型(皮下/原位/转移瘤)证实FABP4抑制可显著降低肿瘤生长、转移并增强吉西他滨化疗敏感性，为肥胖相关PDAC提供了新的靶向治疗策略。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)占所有病例的90%，五年生存率不足10%。随着全球肥胖率攀升，流行病学研究显示肥胖人群PDAC发病率显著升高，但两者间的分子关联始终是未解之谜。更棘手的是，即使非肥胖患者，脂肪组织分泌的某些因子仍可能驱动肿瘤恶化。在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，美国明尼苏达大学(University of Minnesota)的外科团队揭开了脂肪因子FABP4促进PDAC恶性进展的黑匣子。

研究人员采用多组学方法，通过FABP4基因敲除小鼠、人源异种移植模型和特异性抑制剂HTS01037，结合活体成像、EMT标志物检测和干细胞特性分析等关键技术。特别值得注意的是，他们建立了包括皮下移植、原位胰腺肿瘤和肝转移在内的多维度动物模型，并创新性地将抑制剂治疗时机分为预防性给药和已建立转移灶后的干预性治疗。

FABP4抑制剂减弱人胰腺癌细胞中FABP4诱导的细胞生长
研究发现外源性FABP4显著提升CAPAN-2、CFPAC-1等人源PDAC细胞活力，而30μM HTS01037可逆转此效应。值得注意的是，这种抑制作用具有肿瘤类型特异性，在胃肠道间质瘤等非PDAC细胞中未见类似效果。

FABP4抑制剂抑制小鼠胰腺癌细胞增殖并诱导凋亡
在KRAS^G12D/p53双突变的KPC细胞中，HTS01037显示出剂量依赖性抑制效应(IC₅₀=25.6μM)。机制研究发现FABP4通过促进G1期细胞向S/G2期转换加速增殖，而抑制剂可阻断此过程并增加晚期凋亡细胞比例。

FABP4促进迁移侵袭并诱导部分EMT和干细胞特性
划痕实验显示FABP4以剂量依赖方式增强KPC细胞迁移能力，这种效应可被HTS01037完全抵消。分子水平上，FABP4上调波形蛋白(vimentin)同时降低E-钙黏蛋白(CDH1)表达，诱导"部分EMT"状态。特别重要的是，研究发现FABP4特异性激活转录因子ZEB1（而非TWIST1或SNAIL1），进而上调CD133、ALDH1等干细胞标志物。

FABP4抑制减少小鼠同源皮下PDAC肿瘤生长
FABP4全身敲除小鼠(AKO)的肿瘤体积较野生型减少37%，且瘤内FABP4水平几乎检测不到。5mg/kg HTS01037治疗使肿瘤凋亡细胞增加3倍，并显著降低IL-22（一种已知的EMT促进因子）的表达。

EMT和干细胞标志物在皮下肿瘤中被FABP4抑制下调
治疗仅2天后，抑制剂组肿瘤的vimentin和ZEB1 mRNA水平即显著降低。AKO小鼠肿瘤中IL-22的mRNA和蛋白水平分别下降62%和58%，揭示了FABP4-IL-22-ZEB1的新型信号轴。

FABP4抑制剂通过减少EMT和干细胞特性抑制原位肿瘤生长和转移
原位模型显示HTS01037使胰腺肿瘤体积减少78%，并完全阻止肝/肺转移形成。免疫荧光证实治疗组CDH1表达增加而vimentin减少，CD133阳性细胞主要分布在对照组肿瘤边缘的侵袭前沿。

FABP4抑制剂在肝转移小鼠模型中显示抗转移作用
预防性给药使肝转移发生率从100%降至8.3%，即使对已建立的转移灶，抑制剂仍能延缓疾病进展。这为临床转化提供了重要依据——无论转移前预防还是转移后治疗都可能获益。

FABP4抑制剂增强PDAC对吉西他滨的化疗敏感性
HTS01037使KPC细胞对吉西他滨的敏感性提高2.3倍，机制涉及ROS活性上调。动物实验中，联合治疗组肿瘤体积较单药组再缩小41%，且无额外毒性。

这项研究首次系统阐明了脂肪因子FABP4通过ZEB1介导的EMT和干细胞特性促进PDAC进展的分子机制。临床转化意义在于：①HTS01037对肥胖和非肥胖模型均有效，适用人群广泛；②独特的"代谢-表观遗传"双重调控机制，即通过抑制FABP4同时阻断脂代谢重编程和ZEB1表观遗传激活；③与现有化疗的协同效应为联合治疗提供方案。研究者特别指出，由于脂肪组织微环境持续分泌FABP4，针对该通路的抑制剂可能需要长期使用，这为PDAC的慢性病化管理开辟了新思路。