含砜基新型烷基/磺酰基哌嗪衍生物的生物学评价：计算机模拟研究、合成与表征

《Journal of Molecular Structure》：Biological evaluation of new alkyl and sulfonyl piperazine derivatives containing a sulfone moiety: In silico studies, synthesis, and characterization

本研究设计合成了一系列含砜基的新型烷基/磺酰基哌嗪衍生物，通过1H NMR、13C NMR等表征确认结构，并针对疟原虫（PfDHODH，PDB 1TV5）和黑曲霉（FADase，PDB 8OED）靶点开展计算机模拟与体外活性研究。化合物7b和8h对黑曲霉/尖孢镰刀菌的抑菌圈达17.35/13.56 mm，优于两性霉素B；7b、8a、8d抗疟IC50值达0.64-0.68 μg/mL，ADME预测显示良好生物利用度且无致癌风险，为抗感染药物研发提供新思路。

　　

亮点

本研究通过创新设计合成的含砜基哌嗪衍生物展现出双重生物活性：化合物7b和8h分别对黑曲霉(Aspergillus niger)和尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)表现出17.35 mm和13.56 mm的显著抑菌圈，优于标准药物两性霉素B；同时7b、8a和8d对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的半数抑制浓度(IC₅₀)达到亚微克级(0.64-0.68 μg/mL)，分子对接证实其与疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)及真菌阿魏酸脱羧酶(FADase)的强结合能力。

材料与方法

使用400 MHz布鲁克核磁共振仪记录¹H NMR数据（DMSO-d₆溶剂，TMS内标），质谱采用Sciex液质联用仪获取，熔点通过毛细管法测定。关键中间体N-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(4)的合成参照文献方法。

化学合成

如方案1所示，以含砜基哌嗪中间体(1)为起始原料，通过与烷基卤化物/磺酰氯反应构建目标化合物7(a-d)和8(a-h)。结构分析显示异丙基(7b)和4-甲氧基苯磺酰基(8h)取代显著增强抗真菌活性，而特定磺酰基修饰提升抗疟效果。

结论

该系列化合物通过独特的砜基-哌嗪杂化结构实现广谱生物活性，ADME预测显示无啮齿类致癌风险且生物利用度良好。其中7b同时具备抗真菌和抗疟"双效作用"，为多重耐药感染的治疗提供先导化合物。