综述：1,8-萘啶类化合物作为抗癌药物的药物化学研究视角

《Chemistry & Biodiversity》：Medicinal Chemistry Perspective of 1,8-Naphthyridines as Anticancer Agents

这篇综述系统梳理了1,8-萘啶（NP）类化合物作为多靶点抗癌药物的研究进展，重点探讨了其通过抑制受体酪氨酸激酶（如EGFR、FGFRs）、casein kinase 2、c-Met激酶等靶点，调控DNA拓扑异构酶、PDK1等关键通路的作用机制，并详细解析了构效关系（SAR），为开发新型选择性抗癌药物提供了重要参考。

　　

ABSTRACT

1,8-萘啶（NP）骨架因其独特的双氮杂环结构，在抗癌药物研发中展现出巨大潜力。这类化合物可通过Vilsmeier-Haack反应、Conrad-Limpach反应等多种合成路径制备，其分子结构易于修饰的特性使其成为药物化学家的"明星骨架"。研究表明，NP衍生物能精准靶向肿瘤细胞的关键生存节点：一方面通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）等受体酪氨酸激酶，阻断促增殖信号传导；另一方面可干扰DNA拓扑异构酶功能，导致肿瘤细胞周期阻滞。

Graphical Abstract

NP类化合物的多靶点特性令人瞩目，其作用范围涵盖从细胞膜受体（如α_vβ₃整合素拮抗）到胞内激酶（如磷酸肌醇依赖性激酶1/PDK1）的多个层面。特别值得注意的是，某些NP衍生物对c-Met激酶的抑制活性达到纳摩尔级别，这种肝细胞生长因子受体在肿瘤侵袭转移中扮演关键角色。

Conflicts of Interest

研究人员通过构效关系（SAR）分析发现，NP核心结构的2、4、7位取代基变化可显著影响生物活性。例如，7位引入芳香杂环能增强对casein kinase 2的抑制效果，而4位氨基修饰则有利于提高PDK1结合亲和力。这些发现为理性药物设计提供了明确方向，通过结构优化可望获得选择性更高、毒副作用更小的抗癌候选化合物。