综述：受体工程化免疫细胞靶向肿瘤类器官：癌症免疫治疗的前沿策略

这篇综述系统阐述了肿瘤类器官（PDOs）作为新型体外模型在评估受体工程化免疫细胞（EICs，包括CAR-T/TCR-T/CAR-NK/CAR-M）治疗实体瘤中的突破性应用，揭示了其保留肿瘤异质性和微环境（TME）的特性如何助力克服免疫抑制屏障，为个性化精准医疗提供创新研究平台。

　　

摘要

患者来源的肿瘤类器官（PDOs）作为体外肿瘤模型，在活体生物样本库、生物标志物鉴定、药物筛选和个性化精准医疗中展现出独特优势。尽管嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在B细胞恶性肿瘤治疗中成效显著，但实体瘤因分子异质性和免疫抑制性微环境导致疗效受限。肿瘤类器官的三维（3D）结构和遗传特征能模拟实体瘤微环境，成为评估工程化免疫细胞（EICs）疗效与毒性的理想模型。本文综述了肿瘤类器官在EICs癌症治疗中的创新应用，并展望其未来研究方向。

引言

传统癌症研究依赖二维（2D）细胞培养和患者来源异种移植（PDX）模型，但前者缺乏临床相关性，后者存在技术复杂、耗时长等问题。2009年Sato团队首次建立LGR5⁺肠干细胞衍生的3D类器官，开创了类器官研究新纪元。肿瘤类器官源自诱导多能干细胞（iPSCs）或新鲜肿瘤组织，通过基质胶培养法（添加Wnt3a、R-spondin等因子）模拟体内微环境。

CAR-T疗法靶向CD19在血液瘤中效果显著，但实体瘤面临抗原异质性、T细胞耗竭等挑战。为此，CAR-NK和CAR-M细胞因更低的毒性和更强的浸润能力成为新选择。TCR-T细胞则能靶向细胞内抗原（如HPV E6/E7）。肿瘤类器官为这些疗法提供了实时定量监测平台，例如通过荧光标记评估EPCAM-CAR NK-92细胞的穿透能力。

胶质母细胞瘤类器官（GBOs）与CAR-T治疗

Jacob团队利用未解离的肿瘤样本快速生成表达EGFRvIII的GBOs，保留肿瘤异质性。与CAR-T细胞共培养时，GBOs能模拟免疫抑制微环境，揭示T细胞衰竭机制，为优化CAR-T设计提供依据。

宫颈癌类器官与TCR-T治疗

HPV相关癌症中，E6/E7癌蛋白是TCR-T的理想靶点。Xiong团队构建靶向E6/E7表位的TCR-T细胞，与类器官共培养证实其特异性杀伤能力，为HPV驱动肿瘤的免疫治疗奠定基础。

结直肠癌类器官与CAR-NK-92治疗

Schnalzger团队发现EPCAM-CAR NK-92细胞虽能迁移但难以穿透密集的细胞外基质（ECM），通过荧光标记定量监测杀伤活性，提示ECM改造可能是增强疗效的关键。

乳腺癌类器官与CAR-M治疗

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）能分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM。CAR-M相比CAR-T更易浸润肿瘤核心，并通过抗原提呈激活T细胞，形成协同抗肿瘤效应。

局限与展望

尽管类器官能较好预测患者药物反应，但仍存在基质成分缺失、血管化不足等问题。未来需开发保留基质-免疫组分的共培养体系，并结合微流控芯片等技术模拟动态TME。

结论

肿瘤类器官为EICs治疗实体瘤提供了高保真评估模型，其与多组学、实时成像技术的结合将加速个性化免疫治疗的临床转化。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献依据的结论）