新型3,3-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类AcrB抑制剂的理性设计与抗生物膜效应研究

《Bioorganic Chemistry》：Design, synthesis and biological evaluation of 3,3-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole derivatives as AcrB inhibitors with potent antibiofilm effect for reversing bacterial multidrug resistance

（编辑推荐）本研究通过理性设计合成58个新型3,3-二甲基咔唑衍生物，发现化合物11i等能特异性抑制AcrB外排泵，使抗生素MIC降低达32倍（128 μg/mL），且不破坏细菌膜电位（p.m.f）。该化合物可延长阿奇霉素PAE 2小时，显著降解生物被膜，分子对接揭示其与AcrB远端疏水口袋的稳定结合，为抗多重耐药（MDR）药物开发提供新骨架。

　　

Highlight
本研究设计合成的3,3-二甲基咔唑衍生物中，化合物7c、11g和11i在128 μg/mL浓度下可使测试抗生素的MIC降低32倍。这些化合物特异性靶向AcrB外排泵，通过抑制尼罗红外排（50-200 μM）实现增效，且不破坏细菌膜完整性或耗散质子动力（p.m.f）。

Design strategy
基于前期发现的2-萘酰胺类AcrB抑制剂A3，结合吡咯类化合物对RND外排泵的抑制潜力，我们构建了新型咔唑骨架。分子对接预测该骨架可通过疏水相互作用嵌入AcrB远端结合口袋。

Antibacterial activity
在野生型大肠杆菌BW25113和AcrB敲除株的MIC测试中，先导化合物11i展现出最佳选择性指数（SI>8），其增效作用在联合治疗中使预成型生物被膜生物量减少62%。

Conclusion
11i在蜡螟和小鼠模型中表现出良好药效与安全性，分子动力学（MD）模拟证实其与AcrB结合口袋可形成稳定氢键网络。该咔唑核心结构为开发兼具抗生物膜效应的新型EPIs提供了理想模板。