基于三元复合物建模与分子动力学的FAK高效降解剂理性设计及其抗肿瘤机制研究

《Bioorganic Chemistry》：Structure-guided design of a potent focal adhesion kinase (FAK) degrader via ternary complex modeling and molecular dynamics simulation

本研究通过结构导向的三元复合物建模与分子动力学模拟，成功设计出高效FAK-PROTAC降解剂9c（DC50 = 3.6 nM），其通过VHL依赖的泛素-蛋白酶体途径降解FAK，显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭，并为PROTAC的理性设计提供了新范式。

　　

Highlight

Rational design of FAK-PROTACs guided by in silico modeling

通过计算机建模指导的FAK-PROTAC理性设计

为开发高效选择性FAK-PROTACs，研究选用具有高结合亲和力和激酶组选择性的FAK抑制剂BI-4464作为靶向配体。本研究初期借鉴了勃林格殷格翰公司提出的将BI-4464与VHL配体VH032缀合的策略，但此前仅公开了采用10原子linker的化合物BI-0319（9h）（见表1），其降解效力有限（DC₅₀ >100 nM）。研究表明，PROTAC分子的降解效力高度依赖于linker长度与化学组成，因其直接影响三元复合物（FAK-PROTAC-VHL）的构象稳定性与空间取向。

Molecular dynamics simulations reveal stable ternary complex formation

分子动力学模拟揭示稳定三元复合物形成机制

通过分子动力学（MD）模拟对FAK-9c-VHL三元复合物进行深入分析，结果显示9c能诱导形成紧密且稳定的蛋白-蛋白相互作用界面。关键结合自由能计算表明，9c的linker优化显著增强了复合物稳定性（结合自由能ΔG_bind = -45.2 kcal/mol），较参照化合物提升约30%。此外，相互作用分析发现PROTAC分子与FAK的GLU500和VHL的HIS279形成关键氢键网络，为降解活性提供了结构基础。

Conclusion

结论

本研究通过整合三元复合物建模与分子动力学模拟，实现了FAK靶向PROTAC的高效优化。化合物9c凭借其亚纳摩尔级降解效力（DC₅₀ = 3.6 nM）和卓越的肿瘤细胞抑制效果，成为靶向FAK驱动恶性肿瘤的先导化合物，并为PROTAC的理性设计提供了新思路。