基于新型喹唑啉-苯并三唑骨架的RIPK1抑制剂设计、合成与抗急性缺血性脑卒中应用研究

《Bioorganic Chemistry》：Identification of novel selective estrogen receptor degraders (SERD) via physics-based and deep-learning-based virtual screening and Bioassys

本文创新性地设计并合成了一系列以喹唑啉-苯并三唑为核心骨架的新型RIPK1抑制剂，通过酶活筛选与细胞实验验证了化合物9b对RIPK1/RIPK3/MLKL通路的特异性抑制能力。该研究首次报道了兼具II/III型抑制剂特征的双位点结合模式，并在大鼠MCAO模型中证实其低毒性、高血脑屏障穿透性及神经保护作用，为急性缺血性脑卒中（AIS）治疗提供了极具临床前景的候选化合物。

　　

Highlight

基于结构的理性设计：

RI-962（图2A）是一种通过生成式深度学习模型设计的有效抑制剂。它可通过抑制RIPK1激酶活性，改善TNFα诱导的全身性炎症反应综合征（SIRS）和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症性肠病（IBD）损伤。在RI-962与RIPK1结合的晶体结构（图2B）中，5-(2-异丁酰胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)部分插入ATP结合口袋，而N-(3-(三氟甲基)苄基)酰胺链则延伸至变构口袋。这种独特的结合模式同时占据了II型和III型抑制剂的结合位点，为设计新型双位点抑制剂提供了关键思路。

Conclusions

本研究成功设计并合成了一系列具有喹唑啉结构的RIPK1抑制剂（化合物9a-9u）。体外生物学评估表明，这些化合物能选择性抑制RIPK1，并显著保护HT-29和HT-22细胞免受TSZ诱导的坏死性凋亡。特别值得注意的是，化合物9b表现出最低的细胞毒性，同时对L929和U937两种细胞类型也展现出保护作用。该化合物通过抑制坏死性凋亡通路中RIPK1、RIPK3和混合谱系激酶样结构域（MLKL）的磷酸化，实现了细胞层面的神经保护功能。