综述：氰基丙烯酰胺在药物化学中的多功能支架作用：从合成策略到治疗应用

《Journal of Molecular Structure》：Cyanoacrylamides as Versatile Scaffolds in Medicinal Chemistry: From Synthetic Strategies to Therapeutic Applications

α-氰基丙烯酰胺作为共价药理学的重要载体，具有广泛的生物活性如抗癌、抗菌等。本文系统综述其化学特性、合成策略（包括Knoevenagel缩合、 cascade催化等）、结构活性关系及多领域应用，强调其作为可逆 electrophile 在靶点修饰中的优势，填补现有文献分散化的问题。

　　

Ismail A. Abdelhamid|Karim Barakat|Fatma G. Mohamed|Mohamed A. Ragheb|Hadeer M. Diab|Amr M. Abdelmoniem|Ahmed H.M. Elwahy

开罗大学理学院化学系，吉萨，12613，埃及

摘要

氰基丙烯酰胺在药物化学中已成为一种高度通用的骨架结构，属于一类具有广泛治疗潜力的迈克尔受体（Michael acceptors）。其亲电性的氰基和丙烯酰胺基团能够与生物靶标中的亲核残基发生选择性且通常是可逆的共价相互作用。这些特性使其在快速发展的共价药理学领域中变得越来越重要。本文全面概述了决定其反应性的结构特征，强调了多种合成策略，包括Knoevenagel缩合反应、级联催化以及组合化学方法，这些方法能够高效地生成结构多样的衍生物。同时，文章还探讨了氰基丙烯酰胺在抗癌、抗菌、抗病毒和酶抑制等方面的广泛生物活性。

引言

氰基丙烯酰胺因其独特的结构多样性和药理潜力而在药物化学中成为一类重要的化合物。这类化合物含有与丙烯酰胺基团相连的氰基，表现出较高的亲电性，并可作为有效的迈克尔受体。这一结构特征使它们能够与蛋白质中的亲核残基（如半胱氨酸巯基）发生共价相互作用[[1], [2], [3]]。

在过去十年中，氰基丙烯酰胺作为可逆亲电抑制剂在药物发现领域受到了广泛关注。它们被用于蛋白激酶、蛋白酶和依赖半胱氨酸的酶的抑制剂，通过形成临时的亲电-亲核加合物来提高结合亲和力和靶点选择性。这种可逆性解决了不可逆抑制剂的一个主要缺点，即可能对非靶标蛋白造成持久性修饰并引发毒性[[4], [5], [6], [7], [8], [9]]。

氰基丙烯酰胺含有α,β-不饱和羰基[[10]]。可以通过多种简单且实用的方法合成这类化合物。通过引入各种有机基团[[11], [12], [13], [14], [15]]，可以开发出具有多种生物活性的衍生物，包括抗菌[[16], [17], [18], [19]]、抗癌[[20,21]]、抗真菌[[22], [23], [24]]、抗糖尿病[[25]]和抗炎[[26]]作用。此外，许多已上市的药物中也含有丙烯酰胺基团，例如恩他卡朋（Entacapone），这是一种儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，用于治疗帕金森病；伊布替尼（Ibrutinib），一种BTK抑制剂，用于治疗多种髓系恶性肿瘤；利福平（Rifampicin），一种用于治疗结核病和麻风病的抗生素。氰基（腈基）的引入还增强了化合物的活性，含有腈基的化合物对多种癌细胞系表现出细胞毒性[[27,28]]，同时具有抗糖尿病[[29]]、酪氨酸酶抑制剂[[30]]、抗真菌[[31]]和抗菌[[32]]作用。氰基与丙烯酰胺基团的结合进一步提升了合成化合物的生物活性。

鉴于我们长期以来对碳-碳键形成反应的研究兴趣[[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]]，本文旨在全面介绍氰基丙烯酰胺的性质、合成方法、结构-活性关系（SAR）及其药理应用，特别关注其在药物开发中的共价抑制剂作用。尽管在药物化学领域对氰基丙烯酰胺进行了大量研究，但现有的综述往往较为零散，通常仅关注特定的生物靶点、治疗领域或单一机制（如激酶抑制或抗菌作用）。这些研究虽然有益，但未能将合成方法、骨架多样化策略、结构-活性关系（SAR）和广泛的生物应用整合到一个统一的框架中。据我们所知，目前尚无综述能够系统地将氰基丙烯酰胺的合成设计原则与其在不同治疗领域的结构修饰和生物效应联系起来。本文通过提供一个从合成到生物学的统一视角，实现了这些内容的整合，便于直接比较不同的制备技术、结构-活性关系和治疗应用。这种综合性的方法在修订后的引言中得到了强调，以更清晰地说明本研究的范围和意义。

部分内容摘录

α-氰基丙烯酰胺的结构-活性关系（SAR）

丙烯酰胺（或2-丙烯酰胺）是一种亲水性的羰基化合物。由于含有酰胺基团和α,β-不饱和双键，这种羰基衍生物具有很高的反应性[[53]]。在双键的α碳原子上引入氰基（腈基）即可得到α-氰基丙烯酰胺（见图1）。作为吸电子基团的氰基预计会增强丙烯酰胺的反应性[[54]]。

通过Knoevenagel缩合反应在不同条件下从2-氰基乙酰胺前体合成多种衍生物

2-氰基乙酰胺前体可通过多种方法合成，包括在多种反应条件下对取代芳基或杂芳基胺进行氰基乙酰化（方案5，表2）[[96], [97], [98], [99], [100], [101], [102], [103], [104]]。

(E)-2-氰基-3-丙烯酰胺衍生物（6a-6x）可通过2-氰基乙酰胺与不同醛类在各种条件下进行缩合反应获得（方案6，表3）[[12], [13], [14], [105,106]]。

缩合反应

α-氰基丙烯酰胺衍生物的抗氧化活性

由于抗氧化活性在人体细胞中的重要性，研究人员对其进行了研究¹。体内通过代谢途径产生的活性氧（ROS，如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基）与各种分子的保护作用之间的不平衡会导致细胞损伤和积累，进而引发癌症、动脉粥样硬化和衰老等重大疾病[[113]]。活性氧的增加会引发氧化应激。

结论

α-氰基丙烯酰胺在药物化学中是一种高度通用的骨架结构，其生物活性取决于亲电反应性、结构修饰和合成可行性的平衡。α,β-不饱和羰基核心使其能够与生物亲核试剂形成可逆或稳定的加合物，而氰基则调节亲电性、稳定性和靶点选择性，使氰基丙烯酰胺区别于其他相关化合物

CRediT作者贡献声明

Ismail A. Abdelhamid：撰写——综述与编辑、初稿撰写、指导、概念构思。Karim Barakat：初稿撰写、软件使用、数据管理。Fatma G. Mohamed：初稿撰写、形式分析、数据管理。Mohamed A. Ragheb：初稿撰写、实验研究、概念构思。Hadeer M. Diab：初稿撰写、指导、实验研究。Amr M. Abdelmoniem：初稿撰写、软件使用、实验研究。Ahmed H.M. Elwahy：撰写——

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。