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甲状腺未分化癌（ATC）预后差，治疗棘手。研究人员开展了 ATC 组织和液体活检二代测序（NGS）的基因组分析研究。结果发现其基因改变高度异质性，液体活检可补充信息。该研究为 ATC 精准治疗提供依据。
在癌症的世界里，甲状腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma，ATC）堪称 “狠角色”。它极具侵袭性，病情发展迅猛，患者的中位总生存期（Overall Survival，OS）仅有 4 - 6 个月，疾病特异性死亡率近乎 100%。传统治疗手段，如手术、放疗、化疗等，在 ATC 面前效果不佳。虽然像 BRAF（V600E）突变抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）为部分患者带来了希望，但耐药问题却如影随形，患者往往在疾病进展后很快离世。面对如此困境，深入了解 ATC 的发病机制，寻找新的治疗靶点和克服耐药的方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，长庚纪念医院（Linkou Chang Gung Memorial Hospital）的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们对 26 例 ATC 患者的样本进行了组织活检二代测序（Tissue - based NGS），15 例进行了液体活检二代测序（Liquid - based NGS），全面剖析 ATC 的基因组景观，并对比两种检测方法的异同。研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上，为 ATC 的精准治疗照亮了前行的道路。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从患者的存档组织和血浆中获取样本，确保样本质量符合要求后进行处理。然后，利用 ACTOnco? + 测序面板对组织样本进行检测，分析其中超过 440 个基因的单核苷酸变异（Single Nucleotide Variants，SNV）、拷贝数变异（Copy Number Variation，CNV）、微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）和肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）。对于液体活检样本，则通过 ACTMonitor? + 检测 50 个基因的热点区域。最后，运用一系列的生物信息学方法对测序数据进行分析和解读。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者基线特征：26 例接受组织 NGS 检测的患者，中位随访时间 5.4 个月，中位年龄 72.7 岁，男女比例相当。多数患者体能状态良好或中等，69.2% 为原发性 ATC，57.7% 初诊时已发生远处转移，中位 OS 为 6.3 个月。
- 组织 NGS 检测结果：ATC 的 SNV 基因改变高度异质性，涉及 RAS/RAF/MEK/ERK（73.1%）、PI3K/AKT/mTOR（57.7%）等多条信号通路。TP53 突变最为常见（65.4%），BRAF 突变占 30.8%，且均为 V600E 突变。此外，还检测到其他受体酪氨酸激酶、DNA 损伤反应等相关基因的突变。在 CNV 方面，受体酪氨酸激酶、细胞周期和 DNA 损伤反应相关基因是主要的变异途径。
- 液体 NGS 检测结果：15 例接受液体 NGS 检测的患者中，TP53 和 BRAF 突变的检出率均为 26.7%，低于组织 NGS。部分患者未检测到基因改变，需要配对样本评估两种检测方法的一致性。
- 配对组织和液体 NGS 检测结果：13 对配对样本中，7 例液体 NGS 未检测到基因改变，表明其存在局限性。液体 NGS 检测 BRAF 突变的敏感性为 60%，特异性为 100%，BRAF 和 TP53 突变的一致性率分别为 84.6% 和 69.2%。
- 耐药分析：2 例接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者疾病进展后进行 NGS 分析，其中 1 例患者部分基因出现拷贝数增加，提示可能与耐药有关。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究揭示了 ATC 复杂的基因组景观，多个信号通路参与其发生发展，为多靶点联合治疗提供了理论依据。虽然未发现新的治疗靶点，但检测到的基因拷贝数增加为探索 BRAF 靶向治疗耐药机制提供了线索。液体活检在组织样本不足时可提供补充信息，但目前无法完全替代组织活检。不过，本研究样本量较小，后续还需更多研究来进一步明确相关机制，找到克服 BRAF 靶向治疗耐药的有效方法，为 ATC 患者带来更多生的希望。
