超声增强基因转染技术：载体创新、机制解析与生物医学应用前沿

本刊特邀综述聚焦基因治疗中的递送效率瓶颈问题，系统探讨了超声增强基因转染(ultrasound-enhanced gene transfection)技术的最新进展。研究团队深入分析了超声的热效应、空化效应和机械效应等生物物理机制，全面梳理了病毒/非病毒载体特性，重点阐述了声孔效应(sonoporation)、声动力效应(sonodynamic effect)和超声靶向微泡破坏(UTMD)等关键技术在肿瘤、心功能不全、脑卒中、神经退行性疾病及肌肉骨骼疾病等领域的应用潜力，为开发精准可控的基因治疗新策略提供了重要理论依据。

　　

基因治疗作为现代生物医学的重要突破，其疗效始终受限于基因递送效率这一核心瓶颈。传统病毒载体虽然转染效率较高，但存在免疫原性强、携带基因容量有限且可能引发插入突变等安全隐患；而非病毒载体又面临转染效率低、靶向性差等挑战。如何实现基因药物的精准可控递送，同时兼顾安全性与有效性，成为制约基因治疗临床转化的关键难题。

在此背景下，发表于《Ultrasonics Sonochemistry》的综述论文系统阐述了超声增强基因转染技术的最新研究进展。该技术巧妙利用超声波独特的物理特性，通过热效应、空化效应和机械效应三重作用机制，显著提升细胞膜通透性，为基因药物的高效递送开辟了新途径。尤为重要的是，超声技术具备无创、深层组织穿透能力强、时空可控等优势，使其在精准医疗领域展现出巨大应用潜力。

研究人员首先深入解析了超声波的三大生物效应机制：热效应源于声能在组织内的吸收转化，可通过金属透镜（metalens）实现亚波长精度的能量聚焦，在磁共振引导的高强度聚焦超声（MRI-guided FUS）治疗中实现局部可控升温；空化效应则通过微泡（microbubbles）在超声场中的振荡、膨胀和溃灭过程，产生微射流和冲击波从而暂时性增加细胞膜通透性，其中稳定空化（stable cavitation）和惯性空化（inertial cavitation）的不同机制对细胞膜作用存在显著差异；机械效应则通过声压诱导的细胞振动和胞内物质流动，促进代谢过程和组织修复。

在基因递送载体方面，研究对比了病毒载体（腺病毒Adenovirus、腺相关病毒AAV、慢病毒Lentivirus）与非病毒载体（脂质纳米粒LNP、聚合物载体、磷酸钙载体）的传输特性。病毒载体虽转染效率高，但存在免疫原性风险和插入突变可能；而非病毒载体如脂质纳米粒通过可离子化脂质实现内涵体逃逸，聚合物载体通过电荷可逆转运体（CARTs）优化mRNA递送，磷酸钙载体则凭借良好生物相容性和pH响应释放特性，为基因递送提供了多样化选择。

关键技术方法中，声孔效应（sonoporation）通过超声激发微泡产生瞬态膜孔道，促进基因胞内输送，研究通过超高速成像设备精确观测到靶向微泡（TMB）在不同声压参数下的空化行为。声动力效应（sonodynamic effect）利用声敏剂（如氯e6、原卟啉IX）在超声激活下产生活性氧（ROS），通过氧化应激机制增强基因沉默效果。超声靶向微泡破坏（UTMD）技术则通过微泡溃灭产生的机械力增强血管通透性，实现组织特异性基因递送，研究中采用被动空化检测器（PCD）定量评估空化概率。

研究结果部分，在肿瘤治疗应用中，超声通过调节肿瘤微环境（TME）增强免疫细胞浸润，聚焦超声（FUS）联合载抗原mRNA微泡可诱导特异性T细胞激活。实验显示载IL-12质粒的微泡超声处理组肿瘤生长抑制率达70%，且CD8⁺T细胞数量显著增加。在心功能不全治疗中，低强度脉冲超声（LIPUS）通过激活eNOS-NO-cGMP-PKG信号通路改善心肌肥厚，小鼠模型显示治疗后心室射血分数提升25%，纤维化面积减少40%。针对脑卒中治疗，超声溶栓联合纳米星（NSt）增强空化效应，使梗死体积缩小60%，同时微胶质细胞抗炎极化促进神经功能恢复。在神经退行性疾病领域，聚焦超声介导的GDNFβ脂质体（GDNFβ-LPs）穿越血脑屏障（BBB），亨廷顿病（HD）模型小鼠运动功能改善率达80%，蛋白聚集体减少50%。肌肉骨骼疾病治疗中，LIPUS通过调节M1/M2巨噬细胞极化促进骨骼肌再生，损伤模型显示血管生成增加2倍，纤维化抑制率达65%。

研究结论强调，超声增强基因转染技术通过多机制协同作用，实现了基因药物的精准时空控释。该技术不仅克服了传统基因递送方式的局限性，其无创特性更显著提升治疗依从性。特别是超声与微泡载体的结合，在肿瘤免疫治疗、心血管再生医学、神经系统疾病等领域展现出独特优势。尽管在转染效率优化、安全性标准化等方面仍需深入探索，但随着材料科学、声学工程与生物医学的跨学科融合，这项技术有望成为下一代基因治疗的核心平台，为重大疾病的精准治疗提供新范式。