一种温和高效、由铱催化的醛亚胺氢化方法

《Advanced Synthesis & Catalysis》：A Mild and Efficient Iridium-Catalyzed Method for Aldimine Hydrogenation

氢化胺化 摘要：采用双齿Ir-NHC-磷催化剂，在常压氢气、低催化剂负载（1 mol%）和温和条件下（25-70°C），实现了N-芳基和N-烷基醛亚胺的高选择性和高收率（最高99%）氢化。通过DFT计算揭示了关键中间体形成和C-H活化步骤的机理，并优化了溶剂范围（包括绿色溶剂如乙醇和异丙醇）。研究还扩展了N-烷基底物的适用性，通过添加特定添加剂显著提高了反应效率。

　　在有机化学领域，合成胺类化合物是一项至关重要的研究方向，因为胺广泛存在于生物活性分子、药物分子以及农业化学品中。根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物分子数据，约84%的药物分子中包含氮原子，这进一步突显了胺合成的重要性。在众多合成胺的方法中，还原性胺化反应（reductive amination）是一种广泛应用的策略，其基本过程包括将羰基化合物转化为相应的亚胺（imine）中间体，再通过还原反应得到最终的胺产物。然而，传统的还原试剂，如金属或其等效的氢化物，通常具有较低的功能团耐受性，并且需要过量使用，这不仅增加了废物产生，还可能带来安全隐患。因此，开发更加高效、绿色且适用性更广的胺合成方法成为化学研究的重要目标。

近年来，催化氢化技术逐渐成为一种可行的替代方案，尤其是在利用氢气（H?）作为氢源的体系中。这类方法不仅减少了有害副产物的生成，还避免了复杂的后处理步骤，从而提高了整体的可持续性。此外，借助“借氢”（borrowing hydrogen, BH）机制的催化体系，可以在不使用氢气的情况下，直接从醇类化合物合成胺，唯一的副产物是水。然而，尽管BH方法在环保方面具有优势，许多工业界仍更倾向于直接氢化方法，因为氢气是一种廉价且易得的资源，同时实验装置也相对简单。此外，文献指出，现有的BH催化体系在不对称酮亚胺（ketimine）氢化方面存在局限，而传统的金属催化体系则表现更为优异。

基于这一背景，本研究旨在开发一种适用于醛亚胺（aldimine）氢化的新型催化剂体系，使用一种双齿的铱（Ir）-N-杂环卡宾（NHC）-磷（phosphine）配体组合。该催化剂体系在优化研究后，成功地将29种醛亚胺底物还原为对应的胺类化合物，产率高达99%。该方法采用低催化剂负载量（仅1 mol%），在常压氢气条件下进行反应，反应条件温和，且适用于多种溶剂，包括一些绿色溶剂。这一结果不仅拓展了催化氢化在胺合成中的应用范围，还为工业界提供了更加环保和经济的合成路径。

在研究初期，以模型醛亚胺底物3a为对象，尝试使用单齿NHC/磷配体催化剂5a进行氢化反应。初始实验中，在25°C和二氯甲烷（DCM）溶剂中反应16小时，仅观察到25%的转化率。随后，通过调整反应条件，如提高温度至70°C，并使用乙酸乙酯（EtOAc）和1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）作为溶剂，反应时间延长至24小时后，转化率达到了100%。值得注意的是，即使在较低温度（50°C）下，EtOAc和1,2-DCE仍能实现100%的转化率，且反应可在常温下进行，这表明该体系具有良好的适用性。进一步的实验还发现，仅需4小时即可完成反应，说明该催化剂体系在反应效率方面具有显著优势。

为了进一步评估催化剂的性能，我们对一系列不同的催化剂进行了筛选，使用5 mol%的负载量，并在EtOAc溶剂中进行反应。结果显示，催化剂5f和5g在还原过程中表现最为优异，能够实现100%的转化率。相比之下，其他催化剂如5a、5b、5c等则表现出不同的活性，其中催化剂5b的转化率较高，但5f和5g在性能上更胜一筹。这一发现促使我们进一步研究催化剂5f和5g在不同反应条件下的表现，并探索是否可以进一步降低催化剂负载量。

通过进一步的优化研究，我们发现催化剂5f和5g在1 mol%的负载量下仍能实现100%的转化率，这表明该催化剂体系具有良好的耐受性和适用性。为了扩大反应的适用范围，我们还测试了多种溶剂，包括醇类、醚类、芳香族和氯代溶剂等。实验结果显示，所有测试的溶剂均能有效支持反应进行，且能够实现全转化和高产率的胺产物。其中，乙醇（EtOH）和异丙醇（IPA）等绿色溶剂表现尤为出色，产率分别达到86%和83%。这一结果表明，该催化剂体系不仅适用于传统溶剂，还能兼容多种绿色溶剂，为工业应用提供了更大的灵活性。

在进一步的反应范围测试中，我们发现该催化剂体系对多种N-芳基醛亚胺底物具有良好的适用性。这些底物包括单取代的二芳基亚胺、氯和碘取代的亚胺，以及具有复杂取代基的芳香族化合物。例如，N-芳基醛亚胺3w和3x的还原反应虽然表现出一定的挑战性，但在引入特定的添加剂（如8号亚胺）后，转化率显著提高。这一发现不仅说明了催化剂体系的高效性，还揭示了在特定反应条件下，通过引入添加剂可以显著提升反应效率。

为了深入理解反应机制，我们借助密度泛函理论（DFT）计算方法，研究了关键的铱环中间体（iridacycle intermediate）的形成及其在反应过程中的作用。计算结果表明，C-H活化步骤是成功还原亚胺的关键。通过比较不同结构的中间体，我们发现某些特定的结构（如I1）在能量上更为有利，能够促进催化剂循环的顺利进行。这一发现不仅有助于解释为什么某些底物的还原效率较低，还为未来设计更高效的催化剂提供了理论依据。

进一步的计算还揭示了溶剂位移对反应路径的影响。通过比较不同溶剂中形成的中间体，我们发现N-芳基亚胺8的溶剂位移过程比N-叔丁基亚胺3w更具优势。这一结果表明，引入特定的添加剂可以有效降低反应能垒，从而提高反应效率。通过引入8号亚胺，我们成功地将原本难以还原的底物3w和3x的转化率提升至92%，这为工业界在合成复杂胺类化合物方面提供了新的思路。

在实验部分，我们详细描述了催化剂5f的制备方法，以及醛亚胺氢化的一般操作流程。催化剂5f的合成过程包括将[铱（COD）氯化物]（[Ir(COD)Cl]?）与特定的NHC/磷配体进行反应，最终通过柱层析纯化得到目标产物。实验过程中，反应体系采用了双齿催化剂，能够在常压氢气条件下高效进行反应，同时能够适应多种溶剂体系。这一实验方法不仅提高了反应的效率，还降低了对反应条件的依赖，为工业化生产提供了更大的可行性。

总的来说，本研究开发了一种高效、适用性强且环境友好的醛亚胺氢化方法，使用双齿的铱-NHC-磷催化剂。该方法在低催化剂负载量和温和反应条件下实现了高产率的胺合成，适用于多种溶剂，包括绿色溶剂。此外，通过引入特定的添加剂，我们成功提升了对某些难还原底物的反应效率，进一步拓展了该催化剂体系的应用范围。这些成果不仅为有机合成提供了新的工具，也为绿色化学和可持续化学工艺的发展做出了贡献。未来的研究将继续探索该催化剂体系在不对称合成中的应用，以期进一步提高其在药物合成等领域的适用性。