《Journal of Molecular Liquids》：Microwave-assisted synthesis of risperidone in methylimidazolium-based ionic liquids media
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本研究成功合成六种咪唑盐基离子液体，并利用微波辅助有机合成技术以[EMIm]Br为介质在最优条件下（3.2M Na2CO3，100W，70℃，2h）实现利培酮95%的高产率，显著优于传统加热法。FTIR、1H/13C NMR及HRMS确认产物结构，DFT和分子对接分析证实其与生物靶点的结合活性，为绿色制药提供新策略。
托里克（Thoriq）|穆罕默德·菲尔达乌斯·阿克马尔（Mohammad Firdaus Akmal）|里兹基·菲特里亚尼（Rizki Fitriani）|穆罕默德·约吉·萨普特拉（Muhammad Yogi Saputra）|阿塔尔·卢克曼·伊万萨亚（Atthar Luqman Ivansyah）|迪安娜·瓦希尤宁鲁姆（Deana Wahyuningrum）
印度尼西亚万隆理工学院（Institut Teknologi Bandung）数学与自然科学学院（Faculty of Mathematics and Natural Sciences）有机化学系（Department of Organic Chemistry），万隆40132
摘要
利培酮（Risperidone）是一种重要的非典型抗精神病药物，目前仍需要更高效、可扩展且环保的合成方法。在本研究中，我们合成了一系列基于咪唑鎓（imidazolium）的离子液体，包括[EMIm]Br、[BMIm]Br、[BMIm]Cl、[DMIm]Br、[DDMIm]Br和[BnMIm]Cl。这些化合物被用作绿色介质和催化剂，用于微波辅助有机合成（MAOS）制备利培酮。最佳反应条件为使用[EMIm]Br、3.2 M Na?CO?、100 W的辐照功率、70°C的温度以及2小时的反应时间，此时利培酮的产率达到95%，这一产率优于在相似条件下的传统加热方法。通过FTIR、1H NMR、13C NMR和HRMS对产物进行了表征。利培酮的成功合成还通过1H NMR谱图中δ 2.54 ppm和2.77 ppm处的质子信号得到证实，这些质子信号对应于具有三重峰的两个氢原子，这些氢原子存在于利培酮前体的哌啶环（piperidine ring）和吡啶并嘧啶结构（pyridopyrimidine moiety）之间的桥接碳原子上。计算分析（包括DFT和分子对接）进一步证明了利培酮的稳定性及其与相关生物靶点的良好结合亲和力。这些发现表明，基于咪唑鎓的离子液体是高效合成利培酮的理想介质和催化剂，符合绿色化学的原则。
引言
利培酮（图1）是一种广泛使用的非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和其他精神病性障碍[1,2]。其治疗效果源于其对多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体的平衡拮抗作用，从而在降低锥体外系副作用的同时发挥临床疗效[3, [4], [5]]。利培酮对多巴胺D2受体的抑制作用是短暂的，可减少多巴胺能神经传导活性，缓解精神分裂症的正性症状（如妄想和幻觉）[6]。此外，利培酮对5-HT2A受体具有高亲和力，可降低5-羟色胺活性[7]。通过增强前额叶皮层中的多巴胺释放而非黑质纹状体通路中的多巴胺释放，利培酮能够有效阻断5-HT2A受体，从而避免锥体外系症状的风险[8]。与传统抗精神病药物相比，利培酮的优势在于其对D2受体的低亲和力和快速解离[9]。因此，过度占据D2受体会显著增加锥体外系症状的风险，而利培酮能够有效避免这种情况[9]。
目前已经开发出了多种利培酮的合成方法。然而，其制备过程涉及复杂的化学合成步骤，且常使用诸如光气（phosgene）等有害化合物以及可能对环境造成污染的溶剂[10, [11], [12], [13], [14]]。因此，仍有必要进一步优化利培酮的合成方法，以实现更高的产率、更低的生产成本、更短的反应时间以及使用更环保的化学物质。
微波辅助有机合成（MAOS）通过更有效的能量传递加速有机反应，从而提高反应动力学、缩短合成时间并增加产物产率[15,16]。这种机制基于微波辐射与反应物分子的介电性质相互作用，实现均匀且高效的内部加热[17]。一些研究还证明了MAOS在合成生物活性化合物（尤其是具有杂环结构的化合物）方面的成功，同时还减少了副产物的产生，并采用了更环保的反应条件[18,19]。
离子液体是由有机阳离子和多种阴离子组成的液态盐，可在室温或更低温度下熔化[20]。这些液体被广泛用作各种有机反应的环保介质和催化剂[21]。离子液体可以作为反应介质、酸催化剂或碱催化剂，并已在多种有机反应和转化中得到广泛应用，例如查尔酮（chalcones）的合成、Aza-Michael反应、氧化反应、曼尼希反应（Mannich reactions）、呋喃合成（furfural synthesis）以及贝克曼重排（Beckmann rearrangements）[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]]。基于咪唑的离子液体含有一个含有两个氮原子的五元杂环结构，由于其安全性、低成本、无毒性和可生物降解性等优势，成为最重要的离子液体类别之一[30]。这些化合物通过咪唑与卤代烷的反应制备而成，可用于多种环保的化学应用，包括作为有机反应的介质[31]。使用离子液体有望获得高产量的利培酮，并实现高纯度，同时减少高毒性化学物质的使用。
在本研究中，我们将基于咪唑鎓的离子液体与微波辐照结合，以优化利培酮的合成。据我们所知，目前尚未有系统评估离子液体作为利培酮微波辅助合成介质的报道。这种方法旨在推动制药化学领域更绿色、更高效的合成方法的发展。据作者所知，此前也未有过使用基于咪唑鎓的离子液体与微波辐照结合合成利培酮的相关报道。
材料
所有试剂均未经进一步纯化直接使用。溶剂为分析级纯度，在使用前进行了纯化处理；有机溶剂经过氢化钙（CaH?）干燥后，在减压条件下蒸馏，并储存在活化分子筛上。去离子水来自Milli-Q纯化系统。纯化过程遵循Armarego《实验室化学品纯化》（第6版）[32]中描述的标准程序。
基于咪唑鎓的离子液体的合成
本研究采用微波辅助反应方法成功合成了六种基于咪唑鎓的离子液体，包括乙基甲基咪唑鎓溴化物（[EMIm]Br，产物1）、丁基甲基咪唑鎓溴化物（[BMIm]Br，产物2）、丁基甲基咪唑鎓氯化物（[BMIm]Cl，产物3）、癸基甲基咪唑鎓溴化物（[DMIm]Br，产物4）、十二烷基甲基咪唑鎓溴化物（[DDMIm]Br，产物5）和苄基甲基咪唑鎓氯化物（[BnMIm]Cl，产物6）。
结论
本研究采用微波辅助反应方法成功合成了六种基于咪唑鎓的离子液体，包括[EMIm]Br、[BMIm]Br、[BMIm]Cl、[DMIm]Br、[DDMIm]Br和[BnMIm]Cl。与传统回流技术相比，该方法在反应效率、产率和产物纯度方面具有显著优势。通过FTIR、1H NMR、13C NMR和HRMS的全面表征，确认了所有化合物的化学结构。
作者贡献声明
托里克（Thoriq）：撰写初稿、数据可视化、结果验证、方法设计、实验研究、数据分析。穆罕默德·菲尔达乌斯·阿克马尔（Mohammad Firdaus Akmal）：撰写与编辑、结果验证、资源提供、数据分析。里兹基·菲特里亚尼（Rizki Fitriani）：撰写与编辑、实验监督。穆罕默德·约吉·萨普特拉（Muhammad Yogi Saputra）：撰写初稿、结果验证、实验监督、资源提供、方法设计。阿塔尔·卢克曼·伊万萨亚（Atthar Luqman Ivansyah）：撰写与编辑、结果验证、软件使用、资源提供、方法设计、实验研究。迪安娜·瓦希尤宁鲁姆（Deana Wahyuningrum）：
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
所有对本文研究做出重要贡献的人员（如技术支持、写作与编辑协助、一般性支持等），但不符合作者资格标准的人士，均被列入致谢名单并获得了他们的书面许可。若未列出致谢名单，则表示未收到非作者的实质性贡献。
