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本研究针对胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中面临的致密纤维化间质、免疫抑制微环境及药物递送效率低等挑战，创新性地将纳米颗粒介导的声动力疗法（SDT）与免疫检查点阻断（ICB）相结合，通过超声激活声敏剂产生活性氧（ROS）诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并重塑肿瘤微环境，显著增强抗肿瘤免疫应答，为PDAC的协同治疗提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，5年生存率仅约10%，其独特的肿瘤微环境（TME）成为治疗的主要障碍。PDAC的TME以致密纤维化间质、低血管化和深度免疫抑制为特征，不仅限制治疗药物的渗透，还通过多种免疫抑制机制削弱抗肿瘤免疫应答，导致肿瘤复发和转移。传统治疗方法如手术、化疗、放疗等效果有限，而免疫检查点阻断（ICB）单药治疗在PDAC患者中有效率仅约1%，主要原因是PDAC属于“冷肿瘤”，T细胞浸润不足，免疫微环境抑制性强。

为了突破这一困境，研究人员探索将声动力疗法（SDT）与ICB结合，通过纳米技术实现协同治疗。SDT利用超声波激活声敏剂产生ROS，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，促进树突状细胞（DCs）成熟和细胞毒性T细胞活化；而ICB则通过阻断PD-1/PD-L1等信号通路，解除T细胞功能抑制，恢复抗肿瘤免疫力。两者结合不仅能局部杀伤肿瘤，还能激发全身性免疫记忆，防止肿瘤复发和转移。

本研究由西北大学化工学院绿色制药工程研究中心的科研团队完成，论文发表在《Materials Today Communications》上。研究人员通过纳米材料工程、超声参数优化、免疫细胞分析等技术方法，利用临床前模型（包括原位PDAC小鼠模型）评估了多种纳米声敏剂（如有机半导体聚合物、无机TiSe₂纳米片、混合金属有机框架等）在SDT-ICB联合治疗中的效果。

研究首先分析了PDAC微环境的高基质密度、高还原性和缺氧特点，这些特性导致治疗抵抗和免疫逃逸。高密度基质由癌症相关成纤维细胞（CAFs）和过量细胞外基质（ECM）沉积构成，形成物理屏障，阻碍药物输送和免疫细胞浸润；高还原态表现为谷胱甘肽（GSH）水平升高，清除ROS，降低化疗效果；缺氧则稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），上调ABC转运蛋白表达，减少药物积累，并极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为M2表型，增强免疫抑制。

针对这些挑战，研究人员开发了多种纳米声敏剂，用于SDT-ICB协同治疗。有机纳米声敏剂（如Ce6、IR780）在超声作用下通过声致发光机制产生ROS，诱导ICD，促进DAMPs（如CRT、ATP、HMGB1）释放，激活DCs和T细胞。无机纳米声敏剂（如TiO₂、TiSe₂）利用半导体特性，通过电子-空穴分离产生ROS，且在缺氧条件下仍保持活性，克服PDAC的缺氧障碍。混合声敏剂（如金属有机框架MOFs）结合有机和无机优点，通过连接体-金属电荷转移（LMCT）机制增强ROS生成。

研究结果表明，SDT-ICB联合治疗在多方面发挥协同作用：

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  ROS诱导免疫原性细胞死亡：SDT产生的ROS触发ICD，暴露钙网蛋白（CRT），释放ATP和HMGB1，促进DCs成熟和抗原呈递，激活CD8⁺ T细胞。
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  ROS重编程免疫抑制微环境：SDT生成的ROS选择性消耗调节性T细胞（Tregs），抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）功能，并将TAMs从M2极化为M1表型，增强炎症反应。同时，ROS上调肿瘤细胞PD-L1表达，为ICB提供作用靶点。
  -超声增强血管和免疫可及性：超声的空化效应机械破坏纤维化间质，降低间质流体压力，改善药物渗透；还能促进血管正常化，增加T细胞浸润。
  -先天免疫激活持续抗肿瘤应答：SDT诱导线粒体损伤，释放mtDNA，激活cGAS-STING通路，产生I型干扰素（IFN-I），增强DCs功能和T细胞毒性。

此外，纳米医学策略在SDT-ICB协同中发挥关键作用。纳米颗粒的物理化学性质（如尺寸、表面电荷）影响肿瘤积累和渗透；智能微环境响应药物递送系统（如pH、ROS、酶敏感纳米载体）实现精准药物释放；机械力驱动（如超声）增强药物递送效率，克服基质屏障。

研究结论表明，纳米颗粒介导的SDT-ICB联合治疗能有效克服PDAC的基质和免疫屏障，通过诱导ICD、重编程TME、增强免疫细胞浸润和激活先天免疫，实现协同抗肿瘤效果。这种联合策略不仅提高局部肿瘤控制，还激发全身免疫记忆，防止复发和转移，为PDAC的治疗提供了创新方向。

讨论部分强调，尽管临床前研究显示出良好前景，但临床转化仍面临挑战：早期肿瘤检测、纳米声敏剂的长期生物安全性、超声参数标准化、生理相关性肿瘤模型开发、ICB递送方法优化、未知免疫调节途径的探索以及纳米制剂规模化生产等。未来研究应聚焦于开发可激活纳米载体、结合表观遗传调控等多重策略，进一步优化SDT-ICB协同治疗，推动其临床应用。