基于物理化学原理的机器学习技术实现了小分子在细胞内定位的通用预测，并有助于靶向分子的发现

《Analytical Chemistry》：Machine Learning Guided by Physicochemical Principles Enables Generalized Prediction of Small-Molecule Subcellular Localization and Discovery of Targeted Molecules

机器学习结合物理化学原理实现脂滴体、线粒体和细胞膜的高精度亚细胞定位预测（>94%交叉验证准确率），指导开发靶向探针并验证其精准定位能力。

　　

精确的亚细胞定位对于分子探针和靶向治疗的设计至关重要，然而如何区分具有相似物理化学性质的细胞器（如脂滴、线粒体和细胞膜）仍然是一个巨大的挑战。传统的经验方法难以捕捉复杂的结构-活性关系，并且普遍适用性有限。在这里，我们提出了一种创新的机器学习策略，通过学习控制分子分配的基本物理化学力，实现了对这些细胞器中小分子定位的精确预测。值得注意的是，该方法仅使用355个样本的有限数据集，就获得了极高的预测准确性（交叉验证准确率超过94%）。随后，我们利用该模型指导了一个基于二苯胺-香豆素-噻吩骨架的探针库的筛选工作，而这些探针在训练集中并不存在。这一过程促使我们设计并合成了三种具有预测细胞器靶向特异性的聚集诱导发光探针。后续实验验证了这些探针的精确定位能力，证明了该模型的泛化能力。此外，该模型还合理解释了之前报道的一些探针的异常靶向行为。这项工作展示了基于物理化学原理的机器学习在化学生物学研究和药物发现中的潜力，为高效开发具有精确生物学功能的化学工具提供了一个高度通用性的方法。