HTA算法：基于亲核性指数的聚合反应单体头尾位点自动标注新方法

《Journal of Cheminformatics》：HTA - An open-source software for assigning head and tail positions to monomer SMILES in polymerization reactions

本研究报道了HeadTailAssign(HTA)开源算法，通过量子化学计算单体的亲核性指数RX，自动识别SMILES字符串中头尾原子位置。在206个聚合物前体的测试中，该算法实现聚合物分类准确率99%，头尾位点标注准确率91%，为聚合物信息学数据预处理提供了可靠工具。

　　

在材料科学领域，聚合物因其可调节的物理化学性质而成为备受关注的功能材料。然而，聚合物性质不仅取决于单体结构，更关键的是由单体在聚合过程中的连接方式决定——头尾(head-to-tail)、头头(head-to-head)或尾尾(tail-to-tail)连接方式会显著影响聚合物链间的分子相互作用，从而改变材料性能。

传统上，聚合物信息学(polymer informatics)依赖于机器可读的单体字符串表示，如简化分子线性输入规范(SMILES)。在这些表示中，需要明确标注头尾原子位置以指示聚合过程中的键形成位点。尽管已有多种聚合物字符串表示方法（如BigSMILES、HELM、BILN等），但能够自动识别单体头尾原子的计算工具仍然缺乏。现有方法如OPSIN(Open Parser for Systematic IUPAC Nomenclature)仅限于命名已确定的聚合物，而Monomers-to-Polymers工具(M2P)则依赖于已知化学反应规则的比较分析。

为了解决这一技术瓶颈，de Souza Ferrari等研究人员在《Journal of Cheminformatics》上发表了题为"HTA-An open-source software for assigning head and tail positions to monomer SMILES in polymerization reactions"的研究论文，开发了HeadTailAssign(HTA)算法，该算法基于量子化学计算分析功能基团的反应性，实现了单体SMILES中头尾原子的自动标注。

研究团队采用的技术方法主要包括三个核心模块：Assigner模块负责聚合物分类、聚合机制识别和头尾原子标注；Gamess模块执行量子化学计算，使用GAMESS US软件在SCF/RHF理论水平和STO-3G基组下计算最高占据分子轨道(HOMO)的亲核性指数R_X；Extractor模块从量子化学计算结果中提取关键信息。算法首先通过SMARTS模式识别功能基团，然后基于亲核性指数确定最可能的聚合位点，最终在SMILES字符串中用":1"和":2"分别标注头尾原子。

方法学框架

HTA算法的核心创新在于将量子化学参数应用于聚合物信息学数据预处理。算法工作流程始于单体SMILES输入，通过功能基团识别确定可能的聚合类别（包括聚乙烯基、聚酰胺、聚酯、聚醚和聚氨酯五大类）。对于含多个可能聚合位点的单体，算法通过比较各原子的亲核性指数R_X来确定最优聚合位点。亲核性指数的计算基于Mulliken布居分析方法，公式为R_X = Σ_αΣ_n(C_α,n²/(ε_n,n-ε^?))，其中C_α,n为分子轨道展开系数，ε_n,n和ε^?为HOMO能量。

性能验证结果

在包含206个聚合物前体的验证数据集中，HTA算法展现出卓越的性能。聚合物分类准确率达到99%（204/206），仅有两个聚酯类单体（聚己内酯和聚4-羟基丁酸酯）被误判为聚醚类，原因在于算法对环状单体的处理逻辑有待完善。

头尾原子标注的总体准确率为91%（187/206）。各类聚合物的标注准确率存在差异：聚氨酯类达到100%（3/3），聚乙烯基类为98.7%（147/149），聚酰胺类为94.1%（16/17），聚酯类为76%（19/25），聚醚类仅为25%（3/12）。聚醚类和聚酰胺类的标注错误主要源于环状单体开环过程的SMILES sanitization（净化）问题，而聚乙烯基类的错误则与空间位阻效应未纳入考虑有关。

计算效率分析

在标准个人计算机（第11代Intel Core I5-1135G7处理器）上处理整个数据集约需40分钟，平均每个单体耗时10秒。研究团队指出，通过HPC（高性能计算）基础设施并行化量子化学计算，可将处理时间显著缩短，在64CPU集群环境下预计每日可处理约100万个聚合物。

局限性与改进方向

研究团队坦承算法存在若干局限性。对于含大体积取代基的乙烯基单体（如聚(2-叔丁基-1,4-丁二烯)和聚(2-溴-1,4-丁二烯)），当前版本仅考虑亲核性而忽略空间位阻因素，导致头尾标注错误。此外，环状单体开环过程中的SMILES字符串处理也存在技术挑战，部分生成的SMILES包含价态异常原子（如五价碳）。

针对这些局限，作者提出多项改进策略：引入百分比埋藏体积(percent buried volume)描述符评估空间位阻；采用图论方法处理环状单体开环；将最低未占分子轨道(LUMO)分析纳入反应性评估；扩展聚合物类别覆盖范围。

结论与展望

HTA算法作为首款基于量子化学参数自动标注单体头尾原子的开源工具，在聚合物信息学数据预处理领域具有重要意义。其91%的标注准确率和合理的计算效率表明该算法已具备实用价值，可为机器学习模型提供高质量的聚合物数据表示。

研究团队鼓励科学社区贡献更多聚合物数据以完善算法验证，并提出了将HTA与前沿的聚合物表示方法（如BigSMILES和PolyDAT）集成的未来发展方向。随着算法的持续优化和聚合物数据的不断丰富，HTA有望成为聚合物数字化研究的基础工具，加速新聚合物材料的计算发现与设计进程。

该研究的创新性在于将量子化学参数与聚合物信息学需求有机结合，为解决聚合物数字表示中的关键挑战提供了切实可行的解决方案。随着人工智能技术在材料科学中的深入应用，如HTA这类基础工具的开发将极大推动聚合物材料的理性设计与性能预测能力。