基于MRI的放射组学技术在肺癌脊柱转移中非侵入性地预测T790M耐药突变的应用：一项探索性研究

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：MRI-based radiomics for noninvasive prediction of T790M resistance mutation in lung cancer spinal metastases: an exploratory study

非小细胞肺癌（NSCLC）患者脊柱转移灶中T790M耐药基因的非侵入性检测方法研究。通过T1W和T2FS MRI序列提取纹理特征，结合空间异质性分区（S1/S2）构建多序列融合模型，AUC达0.916（训练集），并验证其临床应用价值。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球肺癌相关死亡的主要原因之一，其治疗策略近年来因靶向治疗的进展而发生了显著变化。EGFR（表皮生长因子受体）突变的NSCLC患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）表现出良好的初始反应，但随着治疗的持续，许多患者会出现获得性耐药。其中，T790M突变是最常见的耐药机制之一，它是一种发生在EGFR基因第790位氨基酸的二次点突变。这种突变的存在意味着患者可能无法继续对第一代或第二代TKIs产生有效反应，因此需要转向更有效的第三代表型药物，如奥希替尼（Osimertinib）。然而，传统方法如组织活检和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在实际应用中面临诸多挑战，包括侵入性、采样偏差以及技术复杂性和成本问题。

针对上述问题，本研究探索了一种基于磁共振成像（MRI）的影像组学模型，用于非侵入性地预测NSCLC患者脊柱转移灶中的T790M突变状态。该模型的核心在于捕捉肿瘤内部的空间异质性，通过将脊柱转移灶划分为具有不同生物学特征的子区域，并提取这些区域的影像组学特征，从而构建更精确的预测模型。此外，模型还结合了SHAP（Shapley Additive exPlanations）分析，以增强其临床解释力和可操作性。本研究的结果表明，基于内部子区域（S2）的影像组学模型在预测T790M突变方面表现出更高的准确性和一致性，相较于边缘区域（S1）或整体肿瘤区域，具有更优的诊断性能。

### 研究背景与意义

脊柱转移是NSCLC患者常见的并发症之一，其发生不仅严重影响患者的预后，还显著降低其生活质量。骨转移的形成通常伴随着骨组织的破坏和重塑过程的紊乱，导致诸如顽固性骨痛、病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫等严重并发症。因此，对骨转移灶进行精准的分子水平评估，对于制定个体化的治疗方案具有重要意义。然而，传统的组织活检方法存在明显的局限性，例如采样偏差、操作风险以及对患者身体的潜在伤害。相比之下，ctDNA检测虽然避免了侵入性操作，但其敏感性和特异性仍有待提高，且在某些情况下可能无法全面反映肿瘤的分子特征。

近年来，影像组学作为一种新兴的定量影像分析技术，为肿瘤的分子特征研究提供了新的思路。通过从影像中提取高维特征，影像组学能够揭示肿瘤内部的异质性，并与分子水平的生物学特性建立联系。已有研究表明，影像组学在预测NSCLC患者的T790M突变状态方面具有一定的潜力，特别是在肺部原发肿瘤和脑转移灶的分析中，已显示出良好的诊断效果。然而，关于脊柱转移灶中T790M突变的影像组学研究仍较为有限。因此，本研究旨在通过分析脊柱转移灶的影像特征，探索其与T790M突变之间的潜在联系，并构建一个非侵入性的预测模型，以辅助临床决策。

### 研究方法

本研究纳入了来自两个中心的110例EGFR突变型NSCLC患者，其中80例来自辽宁肿瘤医院（Center 1），30例来自盛京医院（Center 2）。所有患者均接受了T1加权（T1W）和T2加权脂肪抑制（T2FS）MRI扫描。研究者通过患者和群体水平的聚类分析，结合局部熵值，将脊柱转移灶划分为具有相似影像特征的子区域，从而捕捉肿瘤内部的空间异质性。具体而言，使用K-means聚类算法对每个ROI（感兴趣区域）进行分区，确定了两个主要的子区域：边缘区域（S1）和内部区域（S2）。

为了确保提取特征的稳定性和可重复性，研究者对30例患者的影像数据进行了重复提取，并计算了组内相关系数（ICC），仅保留ICC值大于0.80的特征用于后续分析。在特征选择过程中，首先使用Mann–Whitney U检验筛选出具有统计学意义的特征（P < 0.05），然后结合LASSO回归方法进一步剔除冗余特征。最终，构建了基于单个MRI序列的逻辑回归模型，并进一步开发了一个融合T1W和T2FS序列的多序列区域融合模型，以提高预测性能。

为了评估模型的诊断效果，研究者在训练集、内部验证集和外部验证集中分别计算了模型的曲线下面积（AUC）、敏感性（SEN）和特异性（SPE）。此外，还通过决策曲线分析（DCA）和校准曲线评估了模型的临床实用价值，以衡量其在不同阈值概率下的净收益。SHAP分析则用于解释模型中各个特征对预测结果的贡献，从而增强模型的可解释性和临床适用性。

### 研究结果

研究结果显示，基于内部子区域（S2）的影像组学模型在预测T790M突变方面优于边缘区域（S1）或整体肿瘤区域的模型。在训练集中，融合模型（结合T1W和T2FS序列的特征）的AUC值达到了0.916，而在内部验证集和外部验证集中分别为0.867和0.839。这些结果表明，融合模型在不同数据集中的表现具有良好的一致性，并且在临床决策阈值范围内表现出显著的净收益优势。

进一步的特征分析表明，共有六种影像组学特征与T790M突变状态具有显著关联，其中五种为纹理特征，这表明肿瘤内部的空间异质性与获得性耐药密切相关。通过SHAP分析，研究者发现F3（MCC，灰度共生矩阵）和F4（DependenceNonUniformityNormalized，灰度依赖非均匀性归一化）对模型预测具有最大的贡献，而F2（InverseVariance，反方差）的影响则相对较小。这些结果不仅验证了纹理特征在预测T790M突变中的重要性，还为理解肿瘤异质性与耐药机制之间的关系提供了新的视角。

### 模型的临床意义与前景

本研究构建的多序列区域融合模型在脊柱转移灶的T790M突变预测中表现出良好的性能，其AUC值在多个验证集中均高于单序列模型。这一结果不仅表明，通过整合不同MRI序列的特征，可以更全面地反映肿瘤的分子和生理特征，还强调了空间异质性在耐药预测中的关键作用。此外，模型的高灵敏度和特异性意味着它在临床实践中具有较高的实用价值，能够为无法进行组织活检的患者提供一种非侵入性的分子状态评估工具。

然而，尽管本研究取得了一定的进展，仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小，尤其是在外部验证集中，这可能影响模型的泛化能力。其次，影像分割方法虽然在先前研究中已得到验证，但其是否能够充分捕捉骨转移灶的微结构异质性仍需进一步探讨。此外，研究仅使用了T1W和T2FS序列，未纳入功能性影像（如T1CE、DWI）或多组学数据，这可能限制了特征的全面性和模型的推广性。最后，尽管SHAP分析提高了模型的可解释性，但目前仍缺乏对这些影像特征的生物学验证，其与肿瘤生物学特性之间的具体关联仍需进一步研究。

### 模型的局限性与未来方向

本研究的局限性主要包括样本量较小、影像分割方法的局限性、特征提取的稳定性依赖于影像质量、以及未纳入功能性影像和多组学数据。这些因素可能会影响模型的临床适用性和泛化能力。例如，样本量的限制可能导致某些亚组的预测性能不够理想，特别是在外部验证集中，样本数量较少可能使模型的鲁棒性受到挑战。此外，影像分割方法虽然能够有效捕捉肿瘤的异质性，但其是否能够反映肿瘤的微观结构变化仍需进一步验证。

在特征提取方面，研究者采用了一系列预处理步骤，包括标准化、重采样、离散化和滤波，以确保提取的特征具有较高的稳定性和可重复性。然而，影像质量的差异和扫描设备的不一致性可能会影响特征的提取效果。因此，未来的研究需要进一步优化影像预处理流程，并探索更高效的特征提取和筛选方法。

此外，本研究仅分析了T1W和T2FS序列，未考虑其他可能提供额外信息的功能性影像。例如，T1加权对比增强（T1CE）和扩散加权成像（DWI）等技术能够提供关于肿瘤血流和细胞密度的更多信息，可能有助于提高模型的预测性能。因此，未来的研究可以结合多种影像序列，以更全面地反映肿瘤的分子和生理特征。

在模型的可解释性方面，SHAP分析为理解模型的决策过程提供了重要的支持。然而，目前仍缺乏对这些影像特征的生物学验证，其与肿瘤耐药机制之间的具体关联仍需进一步探索。未来的研究可以结合分子生物学实验，验证这些影像特征是否能够反映特定的基因突变或分子通路变化，从而提高模型的临床解释力。

### 研究的启示与应用前景

本研究的成果为NSCLC患者脊柱转移灶的T790M突变预测提供了一种非侵入性的影像组学方法。该方法不仅能够减少对患者的侵入性操作，还能在一定程度上克服传统检测方法的局限性。通过捕捉肿瘤内部的空间异质性，模型能够更准确地反映肿瘤的分子特征，从而为个体化治疗提供重要的参考依据。

此外，本研究还强调了多序列影像组学分析在非侵入性分子评估中的重要性。T1W和T2FS序列的互补性使得融合模型在预测性能上优于单序列模型，这表明多模态影像数据的整合能够提高模型的准确性和稳定性。未来的研究可以进一步探索其他影像序列和多组学数据的整合，以构建更加全面和精准的预测模型。

总体而言，本研究的成果表明，基于MRI的影像组学方法在预测NSCLC患者脊柱转移灶中的T790M突变状态方面具有重要的潜力。随着影像组学技术的不断发展，其在肿瘤分子特征评估和个体化治疗中的应用前景将更加广阔。然而，为了进一步提高模型的临床实用性和泛化能力，仍需克服当前研究中存在的局限性，并探索更广泛的影像和分子数据整合方法。