开发一种用于立体选择性合成(+)-Disorazole Z1侧链异构体的方法

《The Journal of Organic Chemistry》：Development of a Stereoselective Synthesis of Isomers of (+)-Disorazole Z1’s Lateral Chain

手性四碳中心及乳酸酯中间体在合成 (+)-Disorazole Z1 侧链中的应用，通过两次立体选择性 aldol 反应构建四碳手性中心，并利用 X 射线晶体学验证结构，优化了乳酸酯环化及酯交换条件。

　　在有机化学领域，手性中心的构建是合成复杂天然产物和药物分子的关键步骤之一。特别是对于那些包含四取代碳原子（即所有取代基均为碳原子）的化合物，其合成具有较高的挑战性。这类结构在天然产物中较为常见，因其在生物活性和分子识别中扮演着重要角色。因此，研究如何高效、立体选择性地合成具有这种特征的分子，对于药物开发和有机合成化学的发展具有重要意义。本文聚焦于一种名为 (+)-Disorazole Z1 的天然产物的侧链合成，探讨了多种策略以实现其立体化学的精准控制。

(+)-Disorazole Z1 是由一种名为 Sorangium cellulosum 的放线菌自然产生的化合物，其具有显著的细胞毒性活性，因此在药物研究中备受关注。然而，其全合成一直面临挑战，尤其是在构建侧链中的四取代碳中心和相邻的两个手性中心方面。该侧链结构中，四取代碳中心连接着一个酯基和一个甲基，而这两个手性中心则分别带有羟基。这种复杂的立体结构使得合成过程不仅需要高选择性的反应，还需要对保护基的使用和去除进行精细调控，以避免不必要的副反应或结构破坏。

在本文中，研究团队通过两步连续的醛醇缩合反应（aldol reaction）结合一个内酯（lactone）中间体，成功合成了具有正确立体化学的侧链前体。其中，第一种策略采用了非Evans型的“syn”醛醇缩合反应，利用 TBS（叔丁基二甲基硅基）保护的丙醛和一个源自（S）-苯丙氨酸的中间体进行反应，得到了非天然侧链前体 3。这一反应在低温下进行，并且通过空气湿度的调控实现了意外的内酯化反应。这一现象虽为偶然，但经过研究发现，空气中的水分可以作为酸催化剂，促进内酯的形成。然而，由于该方法在大规模反应中表现出较低的产率和稳定性，因此被一种更可靠的合成方法所替代。

在第二步反应中，团队采用了一种基于 Brückner 研究的策略，利用硼酸酯（boron enolate）引发的醛醇缩合反应。他们首先将中间体 7（即内酯）与一个 TBS 保护的丙醛进行反应，从而得到具有四取代碳中心的产物 8。通过 X 射线晶体学分析，确认了产物 8 的绝对构型，发现其四取代碳中心为（R）-构型，与非天然侧链前体 3 的构型一致。这一结果表明，内酯中间体在控制立体化学方面具有重要作用，尤其是在连续醛醇缩合反应中。

为了进一步构建侧链，研究团队对中间体进行了保护基的调整，例如将 β-羟基保护为 TES（三乙基硅基）醚，并通过特定的反应条件实现内酯的开环和酯基的形成。他们开发了一种温和的开环方法，使用 KOH 和 TMSCH?N?（三甲基硅基甲基化试剂）进行反应，避免了对敏感保护基的破坏。该方法不仅产率较高，还能够在不引入酸性条件的情况下完成，从而防止了内酯的重新形成。

在构建天然侧链前体 2 的过程中，研究团队尝试了不同的醛醇缩合顺序，以获得所需的（S）-构型。他们发现，使用特定的 δ-甲基内酯（如乳酸内酯）能够显著影响后续醛醇缩合的立体选择性。例如，当使用饱和醛（如丙醛）进行反应时，产物的立体化学倾向于形成（R）-构型；而使用不饱和醛（如丁烯醛）则可能导致不同的立体化学结果。这一发现为后续的合成策略提供了重要参考，尤其是在处理多取代内酯时，其结构特征对反应的立体控制具有显著影响。

此外，研究团队还探索了不同反应条件对立体选择性的影响。例如，在使用 TBS 保护的醛进行反应时，反应温度和溶剂的选择对产物的构型有直接影响。在低温下进行反应时，能够更好地控制立体化学的形成，而在高温下则可能导致副反应的发生。同时，反应时间的控制也至关重要，过长的反应时间可能导致保护基的分解或产物的异构化。

为了进一步验证这些合成方法的有效性，研究团队对多个中间体进行了 X 射线晶体学分析。通过这些分析，他们确认了不同合成路径下产物的绝对构型，并比较了天然侧链前体 2 和非天然侧链前体 3 的结构差异。这些数据不仅为理解醛醇缩合反应的立体选择性机制提供了重要依据，也为后续的全合成提供了关键信息。

在合成过程中，研究团队还面临了一些挑战，尤其是在进行消除反应时。由于侧链中存在敏感的 TES 保护基和甲酯基团，传统的碱性消除条件（如 DBU 或 NaH）往往无法有效进行，甚至可能导致结构的破坏。因此，他们尝试了不同的消除策略，例如使用磷酸氯化物（POCl?）或 Zaytsev 消除条件，但均未获得理想的产物。最终，他们发现，甲酯基团的存在可能阻碍了消除反应的发生，因此必须采用其他方法，如通过氧化和还原反应引入新的官能团，从而间接实现目标结构的构建。

在这一研究中，团队还开发了一种新的策略，通过 DMP（二甲基苯并呋喃氧化剂）氧化和 Wittig 反应引入终端烯烃，随后利用 Grubbs II 催化剂进行异构化反应，最终得到目标产物 2。这一方法的关键在于对反应温度的精确控制，以确保反应的顺利进行并避免副产物的生成。此外，他们发现，即使使用普通的实验室级甲醇，只要加入适量的三乙胺，即可完全转化 Grubbs II 催化剂为所需的异构化催化剂，从而实现高效合成。

总的来说，这项研究展示了多种合成策略在构建具有复杂立体结构的有机分子中的应用。通过合理选择反应条件、保护基策略以及反应顺序，研究团队成功合成了天然侧链前体 2 和非天然侧链前体 3，并验证了其立体化学的正确性。这些成果不仅为 (+)-Disorazole Z1 的全合成提供了关键步骤，也为其他具有类似结构的化合物的合成提供了重要的参考。未来，这些方法有望应用于更广泛的天然产物和药物分子的合成中，特别是在需要高立体选择性的反应中，具有广泛的应用前景。