一种基于纯合性分析的方法确定了与非吸烟行为相关的非小细胞肺癌中受甲基化调控的CSMD1表达靶点

本研究通过整合TCGA队列中欧洲裔患者的基因组-wide SNP、甲基化数组及RNA测序数据，系统分析TOH区域与DMR在吸烟相关非小细胞肺癌（NSCLC）中的关联。发现TOH-DMR区域富集炎症、氧化应激及免疫相关基因表达改变，如腺癌中CSMD1上游cg08383399位点高甲基化与基因表达负相关（r=-0.18, P=0.004），并鉴定了C8orf34、C2、FBN2等候选预后生物标志物，揭示了表观遗传失调在吸烟致癌中的分子机制。

　　

摘要

背景：

吸烟会引发非小细胞肺癌（NSCLC）中复杂的遗传和表观遗传变化，但这些变化之间的相互作用尚未完全明了。本研究探讨了与吸烟相关的肺癌腺癌和鳞状细胞癌中的甲基化驱动的基因表达变化，重点是通过基于纯合子片段（TOH）的框架来识别预后生物标志物并深入了解疾病病因。

方法：

我们整合了来自欧洲和美国患者的《癌症基因组图谱》（The Cancer Genome Atlas）中的全基因组SNP数据、甲基化阵列谱型、RNA测序结果以及临床信息。根据吸烟状态，在重叠的TOH区域和差异甲基化区域（DMR）中识别出差异表达的基因，并使用多变量Cox比例风险模型评估了这些基因与总体生存率之间的关联。

结果：

在包含DMR的TOH区域中，与吸烟相关的炎症、氧化应激和免疫调节相关的基因富集。在肺癌腺癌中，我们发现CSMD1基因上游的CpG位点cg08383399处甲基化程度较高，且该甲基化程度与基因表达呈负相关（r = –0.18；P = 0.004）。其他与炎症相关的基因（C8orf34、C2、FBN2、SLC44A4、CHD13、INMT、NRG1）在TOH-DMR区域中表现出与吸烟暴露相关的亚型特异性表达模式，这表明它们具有作为预后生物标志物的潜力，并有助于理解疾病病因。

结论：

这项综合分析突出了吸烟相关NSCLC中的TOH相关表观遗传失调，并识别出了潜在的预后生物标志物。

影响：

这些发现为吸烟诱导的肺癌发生和进展的分子机制提供了新的见解。