通过多组分方法利用19F核磁共振技术实现手性二醇的对映体区分：研究硼的同位素效应

《Talanta》：Enantiomeric Differentiation of Chiral Diols via 19F NMR Using a Multicomponent Approach: Observing the Isotopic Influence of Boron

氟化硼酸与手性氨基酸醇的三组分衍生化系统结合19F NMR技术，实现了高分辨率胆iral二醇分析，尤其适用于难处理的脂肪族二醇及复杂混合物，分辨率达98.88，且同步检测多组分无信号重叠。

　　

马子轩|顾光星|曾一林|翁家进|鲍文静|赵彦川

上海师范大学资源化学教育部重点实验室与上海稀土功能材料重点实验室，中国上海200234

摘要

手性二醇的对映体鉴别在分析上仍然具有挑战性，尤其是对于脂肪族二醇和复杂混合物而言。我们报道了一种基于¹⁹F NMR的三组分衍生化系统，该系统结合了氟化芳基硼酸和手性氨基醇，实现了灵敏度高、分辨率高的手性分析。通过优化氟原子位置和氨基醇结构，我们在多种二醇中获得了优异的对映体分辨率，分辨率值高达98.88%。在某些情况下，简化的¹⁹F信号模式可以通过计算预测的差向异构体加合物之间的热力学偏好来解释。该方法准确测定了模型混合物和粗制Sharpless不对称羟基化产物中的对映体过量，与手性HPLC结果高度吻合。值得注意的是，它能够同时检测多种二醇而不会产生信号重叠，优于传统的¹H NMR方法。这种方法突显了硼酸-氨基醇体系作为使用¹⁹F-{¹H} NMR进行高通量手性分析的多功能平台的潜力。

引言

随着在制药、农用化学、材料化学和诊断等领域对新的功能和性质的不断追求，手性化合物受到了越来越多的关注。[1]、[2]、[3]、[4] 其中，手性二醇是一类多功能且被广泛研究的手性分析物，因为它们可用作合成中间体、催化配体、化学传感器以及生物活性分子中的结构片段。[5]、[6]、[7] 例如，已经证明只有二醇中间体的一个特定对映体才能生成具有生物活性的nebivolol，这突显了二醇立体化学在药物疗效中的关键作用。[8] 在不对称催化中，手性二醇作为配体或有机催化剂，通过氢键或与金属中心的配位实现高水平的对映选择性。[9] 除了催化作用外，异山梨醇等手性二醇还被引入高性能生物基聚酯中，提高了热稳定性和机械强度。[10] 它们还作为反应性手性掺杂剂用于胆固醇液晶聚合物中，提供了可调的光学性质。[11] 此外，光学纯度的苯基乙二醇已被证明是微电子材料中的重要添加剂，可以有效防止断裂现象。鉴于这些多样且关键的应用，对手性二醇中对映体纯度的准确区分和定量对于研究和工业应用都至关重要。

在开发用于手性二醇对映体鉴别的各种策略中，与芳基硼酸的动态共价相互作用已被证明特别有效。[12]、[13]、[14]、[15]、[16] Gübitz等人使用β-环糊精衍生物和硼酸作为毛细管电泳中的背景电解质来分离邻位二醇，尽管这种方法劳动强度大且耗时。[12] Anslyn的研究小组开发了使用手性硼酸受体的高通量光学阵列，并结合主成分分析（PCA）和人工神经网络（ANN）来进行对映体过量预测。[13] 除了光学方法外，核磁共振（NMR）也是跨多个领域进行手性分析的广泛使用且快速的技术。[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27] Prati等人首次展示了使用(S)-N-乙酰苯基甘氨酸硼酸盐在¹H NMR基础上区分七种手性二醇的方法。[14] Bull和James后来引入了一种三组分衍生化方法，结合了芳基硼酸、手性胺和二醇，实现了高效的对映体鉴别（方案1a）。[15] 然而，¹H NMR固有的窄化学位移窗口和频繁的信号重叠限制了其实用性，特别是对于空间受阻或复杂的混合物，使得多重分析变得困难。为了解决这些问题，将这种化学方法适应到¹⁹F NMR中显示出了很大的潜力。[28]、[29]、[30] ¹⁹F NMR具有宽化的学位移范围、对局部环境的高敏感性和最小的背景干扰，能够产生清晰、不重叠的信号，这些信号可以很容易地分配给每个对映体。[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48] 这些优势支持了开发用于代谢和生物催化分析的¹⁹F标记衍生化试剂的发展。[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、[58]、[59]、[60]、[61] 尽管如此，纯脂肪族二醇的对映体鉴别仍然很困难，通常分辨率较低。

提高James的三组分系统分辨率的一种方法是优化胺组分。2008年，James及其同事报告称，将2-甲酰苯基硼酸与1,2-氨基醇简单混合会产生Schiff碱物种和环状二聚体的混合物。由此产生的光谱复杂性阻碍了其在对映体鉴别中的使用。[62] 然而，考虑到手性氨基醇的结构多样性和商业可用性，以及它们能够定义硼酸部分周围的空间环境，我们设想通过仔细选择氨基醇并策略性地进行¹⁹F标记，可以创建一个更强大且通用性更强的手性传感平台。在这里，我们重新审视了这个系统，并报道了一种能够高分辨率鉴别先前难以鉴别的二醇的三组分¹⁹F标记探针的开发（方案1b）。值得注意的是，我们观察到在¹⁹F-{¹H} NMR光谱中出现了硼同位素诱导的分裂，这突显了B-F空间接近性对于精细调节手性鉴别的重要性。

部分摘录

NMR样品的制备

每次测量使用1.0当量的芳基硼酸、1.0当量的手性氨基醇和1.2当量的二醇分析物。由于许多二醇分析物是粘性液体，难以准确称重，因此通过将所需质量的十倍溶解在500 μL的CDCl₃中制备了储备溶液，然后将该溶液的50 μL转移到含有2 mg芳基硼酸和相应量的另一个小瓶中。

结果与讨论

我们试图使用基于氟标记的2-甲酰苯基硼酸和手性氨基醇D-苯基甘氨酸的三组分衍生化策略来评估各种手性二醇的对映体鉴别。通过调整氟原子的位置并筛选不同的氨基醇，我们探讨了氟原子与硼酸中心的空间接近度以及局部空间环境对手性鉴别的影响。

结论

总之，我们通过将¹⁹F标记战略性地整合到利用结构多样化的手性氨基醇的三组分衍生化框架中，开发了一种强大且多功能的对映体鉴别系统。这种方法利用了¹⁹F NMR的独特优势，包括高灵敏度、宽化的学位移范围和几乎不存在的背景干扰，从而能够清晰、高分辨率地检测手性二醇，包括具有挑战性的脂肪族底物。

CRediT作者贡献声明

顾光星：概念构思、方法学、写作——审阅与编辑。曾一林：形式分析、研究、写作——审阅与编辑。赵彦川：概念构思、资金获取、监督、写作——初稿。马子轩：写作——初稿、数据管理、方法学、研究。翁家进：数据管理、写作——审阅与编辑。鲍文静：形式分析、方法学、写作——审阅与编辑

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国科学院战略性先导科技专项（XDB0590000）、国家自然科学基金（22271305）和中国科学院未来网络国际合作伙伴计划（033GJHZ2022055FN）的支持。Y.Z.感谢Byungjin Koo的有益讨论。