采用网络毒理学方法阐明马兜铃酸在前列腺癌、肾癌和膀胱癌中的共同致癌途径

《Toxicology Research》：A network toxicology approach to elucidate shared oncogenic pathways of Aristolochic acids in prostate, kidney, and bladder cancers

阿朴吗啡诱导尿路肿瘤的分子机制研究通过网络毒理学方法，预测其致癌性并筛选出27个共通靶点，涉及凋亡、炎症及PI3K-Akt等通路，CASP3基因经LASSO模型和分子对接验证为关键靶点。

　　

摘要

大量的临床和流行病学研究表明，马兜铃酸（Aristolochic acids, AA）具有显著的肾毒性、致突变性和致癌性。本研究旨在利用网络毒理学方法系统地探讨AA诱导泌尿系统肿瘤的潜在分子机制。通过ProTox、ADMETlab和admetSAR软件预测了AA的致癌潜力。利用SEA、SwissTargetPrediction和TargetNet工具识别了AA的潜在靶点，并将这些靶点与GeneCards数据库中获取的与泌尿道肿瘤相关的基因进行交集分析，以确定共同靶点。构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络，并进行了GO（Gene Ontology）和KEGG（Korean Encyclopedia of Genes and Diseases）富集分析，以确定这些靶点的功能特征。利用TCGA（Tumor Genomics and Anatomy Database）数据集建立了针对前列腺癌、透明细胞肾细胞癌和膀胱癌的LASSO回归模型，以筛选与生存相关的关键基因。最后，使用CB-Dock2平台对AA与这些关键靶点进行了分子对接分析。共发现了27个AA与三种泌尿道肿瘤共有的靶点。富集分析表明，这些靶点在细胞凋亡、炎症反应以及PI3K-Akt和MAPK等与癌症相关的通路中发挥重要作用。LASSO回归模型在三种肿瘤类型中均表现出良好的预后预测能力，其中CASP3被确定为一个共同且显著的核心基因。分子对接分析显示，AA能够稳定结合CASP3的活性位点。CASP3可能成为AA诱导泌尿道肿瘤发生过程中的关键靶点。这些发现为AA促进泌尿系统癌症发展的分子机制提供了新的理论见解。