综述：解码子宫收缩性：从生理学到病理学，通过新兴技术

《Reproductive BioMedicine Online》：Decoding uterine contractility: from physiology to pathology, through emerging technologies

本综述系统评估了子宫内膜损伤（EI）在辅助生殖技术中的应用价值。通过对20余年研究（截至2025年1月）的综合分析，特别是基于13项随机对照试验（RCTs）、4,112例患者的个体参与者数据（IPD）荟萃分析，发现多活检方案对反复种植失败（RIF）患者可带来适度但显著的活产率改善（OR 1.29, 95% CI 1.02-1.64, NNT=26）。文章强调了生物异质性和方法学差异对结果的影响，主张未来研究应向生物标志物引导的个体化治疗策略转变。

　　

Abstract

自21世纪初以来，子宫内膜损伤（Endometrial Injury, EI）被认为可以增强子宫内膜容受性并改善妊娠结局，尤其是在反复种植失败（Recurrent Implantation Failure, RIF）患者中。然而，随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）得出了相互矛盾的结果，引发了关于其临床实用性的持续争论。本综述综合了截至2025年1月的超过20年的研究，旨在探讨方法学差异是否是导致结果冲突的原因，并评估所报告益处的临床意义。

迄今为止最全面的个体参与者数据（Individual Participant Data, IPD）荟萃分析，包含了来自13项RCTs的4,112名患者，表明子宫内膜损伤后活产率有适度但统计学上显著的提高（OR 1.29, 95% CI 1.02-1.64），需治疗病例数（Number Needed to Treat, NNT）为26。分析揭示了显著的异质性：使用多次活检（特别是在RIF患者中）的研究显示出比在未筛选人群中单次活检方案更明显的益处。

种植失败的生物学异质性可能解释了不一致的结果，因为不同的病因需要不同的治疗方法。现有证据表明，对于精心挑选的患者（尤其是RIF患者），使用多次活检方案进行子宫内膜损伤可能会带来适度的改善，同时也强调了就需要适度的益处进行适当咨询的必要性。未来的研究应从经验性应用转向生物标志物引导的患者选择，以确定哪些分子亚型能从特定干预措施中获益。

Introduction

体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）已经改变了生殖医学，但种植失败影响着大约30-50%的胚胎移植（Embryo Transfers, ETs）。反复种植失败（RIF）——根据最近的ESHRE共识定义为在≥3个新鲜或冷冻周期中移植了≥4个优质胚胎后未能实现妊娠——是约10-15% IVF患者面临的特别具有挑战性的临床情况。

尽管胚胎选择技术和子宫内膜评估技术取得了进步，许多形态正常的胚胎移植仍然未能着床，这迫切需要基于证据的辅助干预措施。子宫内膜损伤（EI），也称为子宫内膜搔刮，被提出通过局部炎症以及随后的免疫调节和子宫内膜重塑来增强子宫内膜容受性。

EI的潜力首次由Barash等人（2003年）强调，他们报告在胚胎移植前一个周期进行四次活检可显著提高妊娠率和活产率。这种多活检方案表明，重复的机械创伤可能诱导持续的炎症反应，从而改善子宫容受性。生育领域见证了众多有前景的干预措施，这些措施在小型研究中最初显示出益处，但在更大、更严格的试验中未能证明有效性。在此背景下，EI早期的阳性结果引起了相当大的兴趣，同时也值得进行仔细的科学审查。

随后围绕EI的科学辩论展示了对拟议临床干预措施进行科学严谨性的适当应用。Lensen等人（2019年）进行的大型、设计良好的多中心RCTs，涉及1,364名患者，未发现活产率有显著改善（26.1% vs 26.1%, OR 1.00, 95% CI, 0.78-1.27），导致许多临床医生质疑该干预的临床效用。这项研究的阴性发现尤其具有影响力，因为其方法学稳健、样本量充足且患者人群未经选择。然而，其他研究人员认为，研究间的方法学异质性——包括活检时机、频率和患者选择的差异——可能解释了结果冲突，而非表明有效性不足。

荟萃分析方法的最新进展，特别是IPD荟萃分析，提供了增强的分析能力来解决这些方法学问题。van Hoogenhuijze等人（2023年）的IPD荟萃分析，纳入了13项RCTs共4,112名患者，是迄今为止最全面的评估，发现活产率有统计学显著但适度的改善（OR 1.29, 95% CI, 1.02-1.64, P=0.03; NNT 26, 95% CI, 15-85）。这一发现虽然具有统计学意义，但也引发了关于临床意义、成本效益和最佳患者选择的重要问题，需要仔细评估。

专业学会以适当的谨慎态度对待EI。欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE）2023年关于附加治疗的指南建议不要在常规临床中使用EI，理由是证据不一致，但同时承认在特定人群中可能有益处。同样，关于生育干预证据阈值、患者咨询要求以及公共资助医疗系统中资源分配的持续争论，突显了需要进行全面的证据综合以为临床实践指南和患者护理决策提供信息。

鉴于这种复杂的证据格局，需要进行系统评估以：（1）识别解释试验结果冲突的方法学因素；（2）确定特定患者群体是否表现出一致的益处；（3）评估观察到的效应大小的临床意义；（4）评估所提出机制的生物学合理性。本分析旨在为临床医生和患者提供基于证据的决策指导，同时确定这一不断发展的领域未来研究的优先事项。

Protocol and Registration

本系统评价根据PRISMA指南进行。在评审过程中未发生重大方案偏离。

Eligibility Criteria

研究使用人群、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）框架进行筛选，目标人群为接受IVF/卵胞浆内单精子注射（ICSI）的女性，特别关注反复种植失败患者。干预包括在胚胎移植周期之前或之内通过任何方法、时机或频率进行的子宫内膜损伤。

Study Characteristics and Selection

系统检索确定了18项符合纳入标准的研究，包括8项随机对照试验、6项前瞻性队列研究和4项带有荟萃分析的系统评价。这18项研究共包含了超过11,000名来自不同人群的参与者。这些研究的特征总结在表2、3和4中，分别呈现了荟萃分析和系统评价、前瞻性队列和试点研究以及随机对照试验。

Evolution of Endometrial Injury Evidence: From Early Promise to Clinical Uncertainty

Biological Mechanisms Underlying Endometrial Injury Effects

子宫内膜损伤提出的生物学基础集中于机械创伤启动协调的炎症级联反应可能增强子宫内膜容受性的假说。理解这些机制对于解释临床结局至关重要。

Gnainsky等人（2010年）证明子宫内膜活检诱导局部释放促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-15（IL-15）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），这有助于招募巨噬细胞和树突状细胞。这种受控的炎症环境被认为通过上调植入窗口期必需的粘附分子（如整合素）和生长因子来促进子宫内膜重塑。

随后，Granot等人（2012年）提出损伤诱导的趋化因子梯度引导骨髓源性细胞归巢至子宫内膜，这些细胞分泌有利于胚胎附着的因子。这种旁分泌信号传导被认为在损伤后持续数个周期，可能解释在活检周期后周期中观察到的益处。最近的单细胞RNA测序研究进一步揭示了损伤后上皮和基质细胞中基因表达谱的微妙变化，突出了与细胞粘附、免疫调节和血管生成相关的通路。

Evidence Synthesis and Clinical Perspective

经过二十多年的研究，关于IVF中子宫内膜损伤的证据呈现出一个谨慎乐观但受方法学复杂性影响的范式。从报告显著益处的早期观察性研究，到显示最小效应的大规模随机试验，最终到证明适度但统计学显著改善的复杂IPD荟萃分析，这一进展说明了循证医学的自然演变。

目前的证据支持在精心挑选的RIF患者中考虑使用多次活检方案进行EI，同时认识到益处是适度的（NNT约为26），并且需要与患者就现实预期进行适当咨询。对于未经选择的IVF人群，常规EI的证据不足。未来的研究重点应转向识别预测对EI有反应的生物标志物，可能涉及子宫内膜转录组学、微生物组分析或免疫谱分析，以促进向精准生殖医学的转变。

Funding statement

本研究未获得特定资助。

Data availability statement

数据将根据要求提供。

Declaration of Generative AI and AI-assisted technologies in the writing process

本手稿借助先进的人工智能语言工具（包括ChatGPT、Grok和Claude）进行了润色，以增强文本的清晰度和精确性。这些工具支持了最终的语言抛光、编辑修订、语法修正和参考文献格式调整，以符合期刊的风格要求。在稿件准备过程中，没有人工智能工具参与生成科学数据或执行分析过程。在使用这些工具后，作者对所有内容进行了审查。

Ethics statement

本系统评价涉及对已发表数据的分析，不需要机构审查委员会批准。所有纳入的研究均假定已按其各自出版物中的报告获得了适当的伦理批准和知情同意，确保证据综合遵守了涉及人类受试者的二次研究的既定伦理标准。

Publication and submission statement

本手稿未在其他地方发表，也未提交给任何其他期刊审议。

CRediT authorship contribution statement

Z.S., F.B., R.F.C., N.D., B.C.J.M.F., R.F., J.A.G.V., N.G., M.L., R.O., A.P., A.W., and B.W.M. 对手稿构思做出了实质性贡献。Z.S. 和 B.W.M. 进行了研究筛选。Z.S. 起草了文章。Z.S., F.B., R.F.C., N.D., B.C.J.M.F., R.F., J.A.G.V., N.G., M.L., R.O., A.P., A.W., and B.W.M. 对其进行了重要的关键性修订，对提交的版本给予最终批准，并同意对工作的所有方面负责。

EQUATOR Reporting Guidelines

手稿遵循EQUATOR指南。参见材料与方法部分中的系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）流程表。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

无致谢内容。

作者简介

Zeev Shoham教授是一位生殖内分泌学家，专长于生育治疗、卵巢刺激方案和生殖医学研究，专注于改善辅助生殖技术（ART）结局。他撰写了数百篇期刊文章和《辅助生殖技术教科书》，并创立了全球生殖医学教育平台和专业网络IVF-Worldwide。