利用孟德尔随机化方法研究肾细胞癌亚型间的病因异质性

《International Journal of Epidemiology》：Using Mendelian randomization to investigate etiologic heterogeneity across renal cell carcinoma subtypes

本研究利用孟德尔随机化分析，比较了透明细胞肾癌（ccRCC）和乳头状肾癌（papRCC）与肥胖、血压、吸烟等风险因素的关系，发现不同亚型对风险因素的敏感性存在差异，并揭示了遗传与转录组学中的共定位现象，强调了在病因学和遗传学研究需考虑肾癌亚型异质性。

　　

摘要

背景

肾细胞癌（RCC）的组织学亚型包括透明细胞癌（ccRCC；占病例的75%以上）和乳头状癌（papRCC；约占15%），它们在分子和遗传特征、患者人群特征以及预后方面存在显著差异。先前的流行病学研究已经确定了几个影响RCC总体发病的风险因素，但很少有研究探讨不同亚型之间的病因差异。

方法

在这项研究中，我们采用了双样本孟德尔随机化（MR）方法，结合一项针对RCC的全基因组关联研究的数据（27,213例病例，488,019例对照），来分析这些风险因素对ccRCC（15,507例）和papRCC（2,103例）的影响。我们还进行了仅包含病例的MR分析，以检测不同亚型之间风险因素效应的异质性。

结果

对于RCC总体而言，孟德尔随机化分析证实了肥胖、高血压、吸烟以及其他一些疑似风险因素的关联作用。在针对特定亚型的分析中，我们发现体格测量指标（如体重指数）与ccRCC的关联比与papRCC的关联更为显著：体重指数每增加一个标准差，ccRCC的发病风险比（ORccRCC）为1.58，95%置信区间（CI）为1.50–1.68；papRCC的发病风险比为1.24，95% CI为1.07–1.42；异质性指数（P_heterogeneity）为2.7 × 10^-4。而对于慢性肾脏疾病（ORccRCC为1.07，95% CI为0.99–1.15；ORpapRCC为1.39，95% CI为1.16–1.66；P_heterogeneity为5.42 × 10^-5）、基于肌酐的肾小球滤过率（ORccRCC为0.96，95% CI为0.92–1.01；ORpapRCC为0.71，95% CI为0.64–0.79；P_heterogeneity为7.76 × 10^-5）以及端粒长度（ORccRCC为1.98，95% CI为1.93–2.06；ORpapRCC为2.50，95% CI为2.28–2.72；P_heterogeneity为6.2 × 10^-3），其与papRCC的关联更为显著。进一步的分析通过转录组学研究确定了具有显著关联性的RCC风险位点与20个风险因素之间的共定位关系，以及这些风险因素可能影响的靶基因。

结论

这些结果强调了RCC病因的异质性，以及在病因学和遗传学研究中考虑组织学亚型的重要性。