一种用于预测表面活性剂介导的液相色谱模式下物质保留行为的通用建模方法

本研究探讨在反相色谱柱（RPLC）中通过表面活性剂（SDS）与有机溶剂（乙腈）协同作用改善极性溶质保留行为的方法。通过建立基于Sips和Langmuir等温线的保留模型，成功描述了不同SDS浓度（0-80 mM）和乙腈比例（10%-30%）下色谱行为的变化规律。模型综合考虑了表面活性剂吸附、静电作用及有机溶剂对分配平衡的影响，验证显示其相对误差低于4.5%，且能准确预测从亲水-有机相（hydro-organic）到亚胶束（submicellar）和胶束相（micellar）的连续转变过程，为复杂混合相色谱的优化提供了理论依据。

　　
本研究聚焦于反相色谱（RPLC）中表面活性剂介导的色谱行为调控机制，重点开发了适用于水相-有机溶剂-表面活性剂多组分体系的综合保留模型。通过系统考察十二烷基硫酸钠（SDS）浓度与乙腈配比对保留行为的影响，建立了基于Sips异构平衡的普适性预测模型，其核心在于揭示表面活性剂吸附异质性与有机溶剂调控的协同作用机制。

### 关键技术突破
1. **多模式动态调控**：通过协同调节SDS浓度（0-80 mM）与乙腈比例（10%-30%），系统实现了从传统RPLC到胶束相液相色谱（MLC）的连续模式转换。研究发现，乙腈的加入会显著提升表面活性剂的临界胶束浓度（CMC），例如在30%乙腈条件下CMC可提高至50-60 mM，有效延缓胶束形成。

2. **异质性吸附机制**：采用Sips异构模型替代传统的Langmuir等温式，成功描述了表面活性剂在非均质固定相表面的吸附特性。实验数据显示，表面活性剂吸附系数（q_s）随乙腈浓度增加而显著降低，表明有机溶剂削弱了表面活性剂与固定相的相互作用。

3. **双参数耦合效应**：开发出同时考虑表面活性剂浓度（μ）与有机溶剂比例（φ）的复合模型，其优势在于：
- 通过引入权重系数处理高/低保留值数据，使模型拟合误差降低至3%-5%
- 实现跨模式（常规RPLC、亚胶束、胶束相）的连续预测
- 模型参数（K_AS、K_AM）物理意义明确，K_AS/K_AM比值可达5-10倍

### 创新性成果
1. **保留机制可视化**：
- 阳离子性化合物（如胞苷、腺苷）在pH3下保持81%-93%的质子化状态，其保留主要由静电吸附主导（R²达0.999）
- 中性化合物（如氯噻嗪、磺胺氯吡嗪）保留机制呈现线性特征，其与胶束相形成的相关性系数（R²）超过0.99

2. **动态范围扩展**：
- 在高乙腈（30%）条件下，胶束相仍可维持至SDS浓度>50 mM，突破了传统胶束相液相色谱的操作边界
- 开发了"高胶束相"（High-Submicellar）新概念，当乙腈浓度>20%时，胶束数目减少50%以上，但保留效率仍提升30%

3. **模型普适性验证**：
- 对6类（18种）不同极性化合物（含核苷酸、利尿剂、磺胺类药物）的验证显示，模型预测的相对误差稳定在1.5%-4.4%之间
- 引入加权最小二乘法（Weighted Least Squares），使低保留值（k₀≈0.5）和高保留值（k₀≈10）数据的拟合权重差达2.5倍

### 工程应用价值
1. **靶向保留调控**：
- 通过调节SDS浓度（±5 mM）即可实现同系物（如不同取代基的噻嗪类利尿剂）的保留分离度优化（ΔtR达4.2 min）
- 在含30%乙腈的体系中，表面活性剂浓度每增加10 mM，中性分子的保留因子（k₀）提升约8%

2. **方法开发效率提升**：
- 建立参数反演算法，可在30分钟内完成方法开发（包括梯度优化）
- 模型预测的保留因子与实验值偏差<3%，显著优于传统分段模型（平均偏差6.8%）

3. **绿色化学实践**：
- 在20%乙腈条件下，SDS用量可降低至50 mM（较纯水体系减少40%）
- 开发低浓度表面活性剂（15 mM）+高比例有机溶剂（25% ACN）的优化体系，总有机溶剂消耗量减少60%

### 挑战与展望
1. **模型局限性**：
- 当乙腈浓度>25%时，表面活性剂吸附异质性系数（n）降至1.2-1.5，Sips模型预测误差增加至5%
- 非离子表面活性剂体系尚未验证

2. **应用拓展方向**：
- 生物大分子（蛋白质、核酸）的保留调控
- 超高效色谱（UHPLC）中的表面活性剂效应
- 联用分析（LC-MS/MS）中的保留行为优化

3. **技术瓶颈突破**：
- 建立表面活性剂-有机溶剂-固定相的量子化学计算模型
- 开发表面活性剂响应型固定相
- 构建多目标优化算法（如保留时间、峰对称性、分离度）

本研究为复杂混合体系下的色谱行为解析提供了新范式，其开发的预测模型已成功应用于3个制药企业的质量控制和过程优化，显著提高了方法开发效率（周期缩短70%）和产品质量一致性（偏差降低至±1.5%）。