竞争风险模型在葡萄膜黑色素瘤预后分析中的创新应用：与传统Cox模型的比较研究

《Hormones & Cancer》：Competing risk analysis of prognosis in patients with uveal melanoma

本研究针对传统Cox比例风险模型在存在竞争风险事件时可能产生偏倚的问题，利用SEER数据库大数据开展葡萄膜黑色素瘤(UM)预后因素的竞争风险分析。研究发现Fine-Gray模型和原因特异性(CS)模型均识别出年龄、种族、组织学类型、AJCC分期和手术为独立预测因素，且结果高度一致，而Cox模型在多个因素的统计显著性和风险比(HR)估计上存在偏差。该研究为UM预后评估提供了更精确的统计分析框架，对临床决策具有重要指导意义。

　　

葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma, UM)是成年人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，全球每年发病率约为每百万人5-10例。尽管诊断技术不断进步，但超过三分之一的UM患者会发生转移，转移性UM患者的中位生存期不足12个月，成为该疾病患者死亡的重要原因。在精准医疗时代，准确评估癌症相关因素和其他因素对患者死亡率的影响至关重要。然而，癌症患者死亡原因复杂多样，除癌症本身外，意外事故和其他疾病也是主要死因。这些非癌症死亡事件在统计学上构成了"竞争风险事件"，传统生存分析方法如Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型在处理竞争风险时可能产生偏倚，导致预后因素评估不准确。

为了解决这一问题，研究人员利用美国监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库2010-2015年间的数据，开展了一项针对UM患者的竞争风险分析研究。该研究比较了传统Cox比例风险模型与两种竞争风险模型——Fine-Gray亚分布风险模型和原因特异性风险(Cause-Specific, CS)模型在识别UM预后因素方面的差异，旨在为临床提供更准确的预后评估工具。

研究团队从SEER数据库中筛选出1,712例符合条件的UM患者，其中400例(23.37%)死于UM，231例(13.49%)死于其他原因，1,081例(63.14%)在随访结束时仍存活。研究分析了年龄、性别、种族、婚姻状况、组织学类型、AJCC分期、手术和放疗等多个变量对患者预后的影响。

关键技术方法包括：利用SEER*Stat软件从包含美国约35%人口的SEER数据库筛选病例；使用X-tile软件确定年龄的最佳截断值；采用累积发病率函数(Cumulative Incidence Function, CIF)评估特定原因死亡概率；通过Gray检验进行单因素分析；运用Fine-Gray模型、CS模型和Cox模型进行多因素分析比较。

单因素分析结果

Gray检验结果显示，年龄、种族、组织学类型、AJCC分期、手术和放疗六个因素显著影响UM患者的生存预后(P<0.05)。累积发病率曲线显示，年龄≥51岁、非白人种族、上皮样和混合型组织学类型、晚期AJCC分期、接受手术治疗和未接受放疗的患者在36、60和96个月时间点的累积发病率显著较高。

多因素分析结果

传统Cox模型识别出五个独立风险因素：年龄≥51岁(HR=2.37)、其他/未知种族(HR=1.78)、上皮样黑色素瘤(HR=1.95)、NOS/其他黑色素瘤(HR=1.75)以及晚期AJCC分期。放疗显示保护作用(HR=0.60)，而手术未达到统计学意义。

相比之下，两种竞争风险模型结果高度一致。Fine-Gray模型显示：年龄≥51岁(HR=1.54)、其他/未知种族(HR=2.40)、上皮样黑色素瘤(HR=2.75)、混合型黑色素瘤(HR=2.48)、晚期AJCC分期和接受手术(HR=1.73)均为独立风险因素，放疗无统计学意义。CS模型结果与Fine-Gray模型相似，仅在估计精度水平上存在细微差异。

讨论与结论

本研究首次系统地将竞争风险模型应用于UM预后因素分析，发现传统Cox模型可能高估年龄对预后的影响(HR=2.37 vs 竞争风险模型的1.54-1.71)，并在组织学类型和治疗因素评估上存在偏差。例如，竞争风险模型正确识别了上皮样和混合型组织学类型与不良预后的关联，而Cox模型错误地将NOS/其他类型列为高风险因素。在治疗因素方面，竞争风险模型证实手术与不良预后相关，这可能是因为手术主要用于大型眼内黑色素瘤或严重并发症患者，且手术本身可能促进肿瘤细胞扩散。而放疗虽为主要治疗方式，但竞争风险模型显示其对生存预后无显著改善，这与临床观察一致。

研究强调，竞争风险模型能更准确地区分风险因素的真实作用：CS模型适用于病因学探讨，而Fine-Gray模型侧重于绝对发病率，是构建临床预测模型的宝贵工具。本研究开发的竞争风险模型不仅提高了UM生存预后预测的准确性，也为研究各种因素对生存结果的影响提供了有价值的方法学框架。

该研究的局限性包括回顾性设计可能存在的选择偏倚，缺乏基因表达谱和染色体因素等重要临床变量，以及治疗细节信息不足。未来需要在不同人群中外部验证这些发现。

总之，这项研究证明竞争风险模型在评估UM预后因素方面比传统方法更具准确性，将帮助临床医生更好地理解UM疾病进程，优化临床决策和制定个性化治疗方案。研究成果发表于《Discover Oncology》期刊，为UM预后研究提供了新的方法论视角和临床实践指导。