MK-8722对AMPK的激活作用通过[18F]FDG-PET成像技术在啮齿动物和非人灵长类动物中进行了测量

《Molecular Imaging》：AMPK Activation by MK-8722 Measured with [18F]FDG-PET Imaging in Rodents and Non-Human Primates

AMPK激活剂MK-8722通过提高GLUT4表达增强骨骼肌FDG摄取，在鼠类和恒河猴中显示剂量依赖性，但心肌影响存在物种差异，证实FDG-PET可作为AMPK激活的药效学评价工具。

　　

摘要

引言

腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）通过增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达来促进葡萄糖的摄取，而[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖（FDG）能够容易地被转运到GLUT4表达量高的组织中。因此，使用FDG的正电子发射断层扫描（FDG-PET）可以作为检测AMPK激活的重要药效学指标。本研究评估了泛AMPK激活剂MK-8722对大鼠和恒河猴FDG摄取的影响。

方法

大鼠在静脉注射（IV）或口服（PO）给予MK-8722后接受FDG-PET检测。恒河猴则通过口服给药，并使用FDG-PET进行评估。测量了骨骼肌和心肌中的FDG摄取量，并利用Patlak图形方法计算其掺入率。

结果

在大鼠中，最高剂量的MK-8722（5 mg/kg）以及两种口服剂量（4 mg/kg和10 mg/kg）在FDG-PET前4小时给药后，均显著增加了前肢骨骼肌中的FDG摄取量（p < 0.01）。在恒河猴中，长期口服10 mg/kg的MK-8722每日一次（QD）处理2周和4周后，二头肌骨骼肌中的FDG摄取量显著高于安慰剂组（p < 0.01）；但在停药5周后未见差异（p > 0.05）。MK-8722处理显著降低了大鼠心肌中的FDG摄取量，但在恒河猴中未观察到心肌FDG摄取量的显著变化。

结论

FDG-PET可以作为临床前研究中检测AMPK系统药理激活的药效学指标，并有可能进一步应用于人类研究。