乳酸化修饰相关基因特征在急性心肌梗死诊断与治疗中的创新研究

为解决急性心肌梗死（AMI）诊断标志物不足和治疗靶点缺乏的问题，Tao Yi与Qian Lei团队基于乳酸化修饰机制，通过整合GSE62646数据集的多组学分析（包括差异基因筛选、WGCNA模块构建及机器学习算法），鉴定出CA5BP1、CTSD、CD46、CEBPB等4个关键基因，构建了诊断列线图模型。研究揭示了乳酸化通过免疫浸润（如T细胞、巨噬细胞）和转录调控（如VDR）参与AMI病理进程，并通过分子 docking预测了14种潜在治疗药物。该研究为AMI的精准诊断和靶向治疗提供了新策略，发表于《Discover Medicine》。

　　

急性心肌梗死（AMI）是全球范围内致死率最高的心血管疾病之一，尽管现有诊疗手段（如心电图和心肌损伤标志物）已取得进展，但早期快速诊断和有效治疗仍面临挑战。近年来，乳酸从单纯的代谢废物“逆袭”为表观遗传调控的关键分子——乳酸化修饰（lactylation）的发现，为心血管疾病研究开辟了新视角。2019年，Zhao团队首次证实组蛋白乳酸化可激活基因转录；2022年Ye团队进一步揭示非组蛋白乳酸化的广泛存在。在心脏疾病中，乳酸化如同一把“双刃剑”：既能通过激活修复基因促进心肌恢复，也可能加剧纤维化。然而，乳酸化与AMI的具体关联机制尚未系统阐明，这正是本研究的突破口。

中国的研究团队通过多学科交叉方法，试图破解这一难题。研究以GEO数据库的GSE62646数据集（28例AMI vs. 13例对照）为核心，结合GSE66360和GSE59867队列验证，整合了差异表达分析（limma包）、功能富集（GO/KEGG/GSEA）、加权基因共表达网络（WGCNA）、机器学习（随机森林/SVM）和分子对接等技术。样本来源于外周血单核细胞和循环内皮细胞，关键分析工具包括CIBERSORT（免疫浸润评估）和Enrichr（转录因子/药物预测）。

3.1 差异基因与功能富集
分析鉴定出4,299个差异表达基因（DEGs），其中1,896个上调，2,403个下调。这些基因富集于B细胞受体通路、NOD样受体信号等免疫代谢通路，GSEA提示染色质修饰酶和线粒体电子传递链功能受抑，凸显乳酸化可能通过代谢-免疫交叉调控影响AMI进程。

3.3 WGCNA关键模块
红色模块（4,511基因）与AMI正相关，暗蓝绿色模块（1,186基因）负相关，模块内基因与乳酸化修饰高度关联，筛选出37个候选基因。

3.4 机器学习筛选枢纽基因
随机森林与SVM算法交叉验证锁定4个核心基因：CA5BP1（新型假基因）、CTSD（介导自噬）、CD46（补体调节蛋白）和CEBPB（炎症转录因子），其ROC曲线下面积（AUC）均>0.9，诊断效能优异。

3.6 免疫浸润分析
AMI患者表现为CD8⁺ T细胞减少而中性粒细胞增多，枢纽基因与树突细胞、巨噬细胞浸润显著相关，提示乳酸化通过免疫失调加剧心肌损伤。

3.7 转录调控网络
维生素D受体（VDR）被鉴定为调控CEBPB/CTSD的核心转录因子，可能成为干预靶点。

3.8 药物预测
分子对接显示桦木酸（betulinic acid）与CA5BP1结合能达-8.7 kcal/mol，通过疏水作用结合ILE-54等残基，其他13种药物（如雌激素）也显示潜在治疗价值。

这项研究首次系统构建了乳酸化-AMI关联网络，其创新性体现在三方面：一是将表观遗传修饰与AMI免疫微环境动态关联，二是机器学习驱动的多基因诊断模型突破单标志物局限，三是为“代谢-表观遗传-免疫”轴理论提供实证。局限性在于队列样本量较小，且未涵盖NSTEMI亚型。未来需开展前瞻性临床验证，并探索乳酸化修饰的时空调控规律。论文发表于《Discover Medicine》，为AMI的精准医学实践提供了新范式。