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为解决工程化巨噬细胞靶向肿瘤异质性和调节适应性免疫能力不明的问题，研究人员开展了构建增强型合成吞噬受体（eSPR）修饰巨噬细胞的研究。结果显示 eSPR 巨噬细胞能有效消除肿瘤细胞、调节肿瘤免疫微环境（TIME）等。这为癌症细胞治疗提供了新策略。
在癌症治疗领域，巨噬细胞作为肿瘤免疫微环境（TIME）中的关键免疫细胞，其在癌症发展和免疫治疗中的作用备受关注。巨噬细胞不仅是吞噬效应细胞，还能调节免疫反应，在肿瘤组织中大量存在 。然而，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）往往具有免疫抑制性，促进肿瘤生长。肿瘤细胞还能通过高表达 “别吃我” 信号，如 CD47，来逃避巨噬细胞的吞噬作用 。此外，目前基于巨噬细胞的癌症细胞疗法面临诸多挑战，比如工程化巨噬细胞难以有效应对肿瘤抗原的异质性，且其对适应性免疫的调节作用也不明确 。这些问题严重限制了巨噬细胞在癌症治疗中的应用，因此，探索如何增强巨噬细胞的抗肿瘤能力，克服现有疗法的局限性，成为癌症研究领域亟待解决的关键问题。
为了攻克这些难题，来自美国 City of Hope 等机构的研究人员展开了深入研究 。他们构建了一种增强型合成吞噬受体（eSPR），并将其导入巨噬细胞中，期望这种经过改造的巨噬细胞能够更有效地对抗癌症。研究结果令人振奋，这种 eSPR 巨噬细胞展现出强大的抗肿瘤能力，不仅能够有效吞噬肿瘤细胞，还能调节肿瘤免疫微环境，激活 T 细胞，引发持久的抗肿瘤免疫反应 。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症的细胞治疗提供了新的思路和策略。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在细胞模型构建方面，使用了多种小鼠和人类细胞系，包括 THP-1、MC38 等。实验动物选取了多种品系的小鼠，如 BALB/c、C57BL/6 等。通过腺病毒转导技术将 eSPR 导入巨噬细胞。利用体外吞噬实验、体内肿瘤模型实验评估巨噬细胞功能。还运用了测序技术，包括批量 RNA 测序和单细胞 RNA 测序，以分析基因表达变化。
下面来看具体的研究结果：
- eSPR 增强巨噬细胞体外吞噬肿瘤细胞能力：研究人员通过构建 FcER1G.CAR 并结合分泌型 CD47 阻滞剂形成 eSPR 系统。实验表明，eSPR 巨噬细胞能以抗原依赖和细胞内信号依赖的方式吞噬肿瘤细胞。在与不同 HER2 表达强度的肿瘤细胞共孵育实验中，HER2.eSPR 巨噬细胞优先吞噬 HER2 高表达的肿瘤细胞 。在发光法吞噬实验中，HER2.eSPR 巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤效果优于 HER2.CAR 巨噬细胞，且能杀伤抗原阴性的肿瘤细胞，这表明 eSPR 系统增强了巨噬细胞的吞噬能力，拓宽了其识别肿瘤细胞的抗原谱 。
- eSPR 巨噬细胞在体内有效清除癌细胞：在免疫缺陷小鼠的肿瘤模型中，如 4T1.HER2 癌转移模型和肺转移模型，HER2.eSPR 巨噬细胞显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，而 HER2.CAR 巨噬细胞效果不佳 。在抗原异质性肿瘤模型中，HER2.eSPR 巨噬细胞同样能有效延缓肿瘤进展，这证明了 eSPR 巨噬细胞在体内具有强大的清除癌细胞能力，且能应对肿瘤抗原的异质性 。
- 腺病毒转导的 eSPR 巨噬细胞具有促炎特性：对 HER2.eSPR 巨噬细胞进行多层面分析发现，转导后巨噬细胞的转录组和蛋白质组发生显著变化，干扰素相关基因、促炎巨噬细胞标志物和促炎细胞因子基因上调，免疫抑制相关基因下调 。基因集富集分析（GSEA）显示干扰素和炎症反应相关基因集显著富集 。此外，eSPR 巨噬细胞在肿瘤微环境刺激下，能维持促炎表型，抵抗肿瘤极化，还能增强旁观者巨噬细胞的吞噬能力 。
- eSPR 巨噬细胞不会诱导明显组织毒性：通过体内追踪实验发现，HER2.eSPR 巨噬细胞注射后先在肺部聚集，随后转移到肝脏，信号逐渐减弱 。对注射 HER2.eSPR 巨噬细胞的小鼠进行组织学检查，未发现明显的组织破坏或毒性，这表明 eSPR 巨噬细胞具有较好的安全性 。
- eSPR 巨噬细胞通过抗原交叉呈递激活 T 细胞，实现持久肿瘤控制：HER2.eSPR 巨噬细胞在吞噬表达 OVA 的肿瘤细胞后，表面 OVA257 - 264/H2 - Kb 复合物表达上调，能诱导 OT - I T 细胞增殖 。在免疫健全的 MC38.HER2 癌转移小鼠模型中，HER2.eSPR 巨噬细胞治疗显著提高小鼠生存率，且存活小鼠对肿瘤再挑战具有免疫力 。而 MHC I 缺陷（B2M- / -）的 HER2.eSPR 巨噬细胞治疗效果明显下降，这突出了巨噬细胞抗原交叉呈递在引发持久抗肿瘤免疫反应中的关键作用 。
- eSPR 巨噬细胞调节肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应：在 MC38.HER2 皮下肿瘤模型中，HER2.eSPR 巨噬细胞局部治疗能延缓肿瘤发展，诱导持久的肿瘤特异性记忆免疫反应 。通过表型分析和单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）发现，HER2.eSPR 巨噬细胞能抵抗肿瘤极化，减少抑制性髓细胞和耗竭淋巴细胞，增加组织驻留记忆 T（Trm）细胞，改善肿瘤免疫微环境，增强适应性免疫 。
- eSPR 系统在原代人单核细胞来源巨噬细胞中有效：构建的人 HER2.eSPR 系统能有效转导人 CD14+单核细胞来源的巨噬细胞，使其高表达表面 HER2.CAR，稳定分泌 CD47 阻滞剂 。在体外实验中，HER2.eSPR 巨噬细胞能有效吞噬 HER2 阳性肿瘤细胞，在体内 SKOV3 癌转移小鼠模型中，能显著抑制肿瘤生长，提高小鼠生存率 。
研究结论和讨论部分指出，eSPR 巨噬细胞能够有效刺激固有免疫和适应性免疫系统，将免疫抑制性的 “冷” 肿瘤免疫微环境转变为炎症性的 “热” 肿瘤免疫微环境，最终引发有效的抗肿瘤免疫反应 。该研究为以髓细胞为中心的工程化细胞治疗，如自体或体内工程化细胞治疗，提供了重要的理论基础和实践依据 。不过，目前工程化巨噬细胞在体内的增殖和长期持久性方面仍存在挑战，eSPR 巨噬细胞诱导适应性免疫反应的具体机制及贡献程度也有待进一步研究 。未来，提高工程化巨噬细胞的制备效率、体内持久性和适应性免疫激活能力，将是该领域的重要研究方向 。这项研究成果为癌症治疗开辟了新的道路，有望为癌症患者带来新的希望 。
