编辑推荐：
遗传毒理学对评估化学物质和药物风险至关重要。研究人员聚焦遗传毒理学中 DNA 损伤检测方法变革，结合 HTS、AI、ML 等技术开展研究。结果显示新方法提升检测效率与准确性，减少动物实验。这推动毒理学评估发展，保障公众健康和环境安全。
在当今科技飞速发展的时代，人类与各种化学物质的接触日益频繁，无论是在日常生活使用的化妆品、食品添加剂，还是工业生产中的各种化合物，都可能对人体健康造成潜在威胁。遗传毒理学正是在这样的背景下，肩负起评估化学物质和药物对人类健康和环境潜在风险的重任。它主要研究化学物质与生物体遗传物质之间的相互作用，重点关注基因突变、染色体畸变、DNA 损伤等问题，这些变化往往是导致癌症、遗传疾病以及发育异常等健康问题的根源。
传统的遗传毒理学检测方法，如 20 世纪中期建立的 Ames 试验，虽然在一定程度上揭示了致突变性与致癌性之间的联系，但随着时代的发展，其局限性也逐渐凸显。体外试验无法完全模拟人体复杂的生理环境，难以准确预测人体致癌性；体内试验则面临着伦理问题、成本高昂以及对慢性低剂量暴露检测灵敏度不足等困境。此外，需要评估的物质数量庞大，生物系统愈发复杂，这些都对传统检测方法提出了巨大挑战。为了更高效、准确且符合伦理地进行遗传毒性检测，科学家们积极探索新的技术和方法，一场遗传毒理学领域的变革就此拉开帷幕。
来自沙特阿拉伯卡西姆大学（Qassim University）药学院药理学与毒理学系的研究人员 Sulaiman Mohammed Alnasser，针对这些问题展开了深入研究。研究成果发表在《BioData Mining》杂志上，为遗传毒理学领域带来了新的思路和方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们通过在 PubMed、Google scholar 和 Scopus 等文献数据库进行全面检索，运用与遗传毒理学、高通量筛选和计算方法相关的关键词和布尔运算符，筛选出符合条件的研究。同时，纳入了应用 AI、ML 或计算方法的研究、高通量筛选 DNA 损伤检测的研究以及整合组学数据进行毒性预测的研究等，排除不符合要求的文献，以此确保研究的全面性和针对性。
研究结果
- DNA 损伤与疾病的关联：遗传毒理学在研究疾病方面发挥着关键作用。已知超 90% 的人类化学致癌物具有遗传毒性，如紫外线辐射、黄曲霉毒素等环境因素可导致 KRAS 和 TP53 基因突变，引发皮肤癌和肺癌；急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等造血系统癌症也与遗传毒性密切相关。此外，遗传毒理学还有助于研究遗传性疾病，如囊性纤维化、苯丙酮尿症等，这些疾病由基因突变引起，而遗传毒理学可探究化学和物理因素对 DNA 的影响，进而为疾病预防提供依据。在发育毒性研究中，遗传毒理学发现孕期接触遗传毒性物质会导致先天性异常和长期健康问题。而且，该领域在研究表观遗传机制方面也取得进展，明确了某些遗传毒性物质可干扰 DNA 甲基化等表观遗传过程，产生跨代效应，影响后代健康。
- 遗传毒性评估技术
- 体外和体内检测技术：遗传毒性评估是安全评价的重要环节，通常采用体外和体内相结合的检测方法。体外检测常用 Ames 试验、染色体畸变试验、微核试验和彗星试验等，这些方法成本低、效率高且符合伦理要求，但存在无法模拟人体代谢复杂性等局限性。例如，Ames 试验虽能检测多种致突变物，但特异性有限，且微生物与哺乳动物在遗传和 DNA 修复系统上存在差异，影响其在药物开发中的应用。体内检测则以啮齿动物等活体生物为对象，可验证体外试验结果，反映遗传毒性物质在复杂生物系统中的行为，但面临伦理、成本和检测灵敏度等问题。
- 高通量检测技术：高通量技术的出现使遗传毒理学发生了革命性变化。它借助先进工具和平台，通过多种检测手段，如彗星试验、微核试验、γ-H2AX 试验、转录组学、微阵列分析等，可快速筛选大量化合物，识别遗传毒性特征、突变和 DNA 损伤。例如，自动化微核试验在 CHO-K1 细胞中的应用，预测准确率达 91%，灵敏度为 94%，特异性为 85%，大大提高了检测速度和准确性。定量高通量筛选（qHTS）可在多个浓度下测试化合物，生成浓度 - 反应曲线，减少假阳性和假阴性结果；TGx-DDI 转录组学生物标志物结合 Nanostring nCounter 系统，能高效筛选 DNA 损伤诱导剂；CometChip?试验可实现高通量评估 DNA 损伤，与 TGx-DDI 生物标志物结合，在 HepaRG?细胞培养中检测准确率达 100%。
- 计算方法：计算方法在遗传毒理学中也发挥着重要作用。定量结构 - 活性关系（QSAR）模型通过分析化学描述符与遗传毒性终点的相关性来预测遗传毒性，不同模型的外部验证准确率在 70% - 90% 之间。专家系统依据化学结构与致突变活性的因果关系进行预测，混合系统则结合两者优势提升预测能力。AI 和 ML 方法，如支持向量机（SVM）、随机森林（RF）等，基于分子特征对化学物质进行遗传毒性分类，取得了较高的预测准确率。此外，AI 模型还可用于发现生物标志物，多任务深度神经网络（MTDNNs）能综合分析多种数据，提高临床毒性预测能力。自动化和机器人技术的应用，实现了高通量筛选化学库，加速了遗传毒性评估进程。
- 高通量评估对监管框架的影响：监管机构在审批新化学物质时，需要全面的遗传毒性数据。传统的遗传损伤检测主要关注突变和染色体损伤，以评估致癌风险，而如今正朝着定量风险评估转变，更注重对基因组损伤及其与不良健康结局关系的理解。高通量筛选已成为现代毒理学评估的重要组成部分，监管机构如美国环境保护署（EPA）和欧洲化学品管理局（ECHA）已将其纳入风险评估框架。同时，监管框架强调数据质量，采用证据权重（WoE）方法整合多种数据来源，以弥合体外和体内试验结果的差异。计算方法也逐渐被纳入遗传毒性评估，相关组织制定了相应的指南和原则，推动其在监管中的应用，但新方法在验证、标准化和监管接受度方面仍面临挑战。
研究结论与讨论
本研究全面梳理了遗传毒理学从传统方法到高通量技术的发展历程，揭示了新技术在提高化学风险推断准确性和疾病理解方面的巨大潜力。非动物测试方法和高通量筛选技术，结合机器人、机器学习和计算方法，使遗传毒性评估更加高效、准确且经济。随着监管机构对这些创新技术的逐渐认可和应用，减少动物实验、提升风险评估准确性的目标正逐步实现，这不仅推动了监管科学的进步，更对保护公众健康和环境安全具有重要意义。
然而，目前的遗传毒理学方法仍存在诸多局限性。传统体外和体内试验在模拟人体生理复杂性、检测非 DNA 反应性遗传毒性机制以及评估化学混合物毒性等方面存在不足；高通量检测面临检测干扰、数据可变性、无法考虑药代动力学和代谢特性等问题；计算模型则受数据质量、生物学复杂性和剂量 - 反应关系建模挑战的影响。为解决这些问题，未来需要整合多组学数据，优化体外模型，结合计算模型与机制毒理学知识，提高数据质量和模型可解释性，加强标准化工作和各方合作。
展望未来，遗传毒理学将迎来更多的发展机遇。随着技术的不断创新，AI 和 ML 将更精准地分析海量数据，多组学技术将更全面地揭示化学物质对细胞系统的影响，基于人类的测试模型将更真实地模拟人体生物学过程，全球毒理学数据库和合作项目将促进数据共享和方法标准化。这些发展将使遗传毒理学更加个性化、精准化，更好地满足现代社会对化学物质安全评估的需求，为人类健康和环境保护筑牢防线。
