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在动物福利备受关注、动物实验受限的背景下，研究人员开展皮肤致敏评估的非动物替代方法研究。构建基于规则模型、LLNA 和 GPMT 统计模型的共识模型，结果显示多数投票模型平衡准确率达 78% ，为皮肤致敏评估提供新途径。
在现代生命科学和健康医学领域，皮肤致敏评估是毒理学研究的重要一环。传统上，皮肤致敏的潜在性评估主要依赖于体内（
in vivo）动物实验，比如使用小鼠进行的局部淋巴结检测（local lymph node assay，LLNA） 。然而，随着动物福利意识的不断提高，以及全球范围内对动物实验限制和禁令的逐步推行，这种依赖动物的实验方法面临着巨大挑战。从动物福利的角度出发，减少动物实验的呼声日益高涨，美国环境保护署甚至发布指令，要求到 2035 年消除所有哺乳动物测试请求和资金支持。这一背景下，开发准确可靠的非动物替代方法成为了科研人员亟待解决的问题。
在此关键节点，科研人员积极探索，来自未知研究机构的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在《Computational Toxicology》杂志上。他们致力于构建一种全新的皮肤致敏评估模型，以替代传统动物实验方法。研究人员通过深入研究，构建了基于三种不同独立皮肤致敏关键事件（Key Event，KE）/ 不良结局（Adverse Outcome，AO）的共识模型，该模型整合了基于规则的模型、基于 LLNA 统计的模型以及基于豚鼠最大化试验（guinea pig maximization test，GPMT）统计的模型。研究结果令人振奋，构建的共识模型在对化学物质的皮肤致敏性预测中表现出色，其中多数投票模型的平衡准确率高达 78%，这一成果为皮肤致敏评估领域开辟了新的道路，具有重要的科学意义和实际应用价值。
为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在数据处理方面，收集了大量的化学物质数据，包括 LLNA、GPMT 和人体测试数据集，并对数据进行了严格筛选和处理，去除混合物、无机和有机金属化合物，中和盐类，确保数据质量。在模型构建上，基于规则的模型依据 KE1，结合文献和毒性数据库知识确定警报结构，并利用自定义的代谢模拟规则模拟化学物质在皮肤表面的代谢反应；统计模型则基于 KE4 和 AO，分别以 LLNA 和 GPMT 数据集为基础，使用 RDKit 计算化学物质描述符，借助 LightGBM 进行建模，通过 10 折交叉验证和 Optuna 优化超参数 。最后，构建了逻辑或、多数投票和逻辑与三种共识模型，综合评估化学物质的皮肤致敏性。
下面来看具体的研究结果。首先是对基于规则模型的评估。研究人员在 LLNA 和 GPMT 数据集上对基于规则且包含代谢过程的模型进行性能评估，结果显示其在 LLNA 数据集上灵敏度为 68%，特异性为 75%，平衡准确率为 71%，准确率为 72%；在 GPMT 数据集上，相应指标分别为 55%、73%、64% 和 66% 。这表明该模型在不同数据集上均有一定的预测能力。进一步探究代谢模型对基于规则模型的影响时发现，对于前半抗原和半抗原前体的预测，包含代谢模型的规则模型优势明显。在 DASS LLNA 化学物质数据集中，不含代谢模型的规则模型仅能对 29 种化学物质中的 14 种预测出阳性结果，而包含代谢模型的规则模型则能对全部 29 种化学物质预测出阳性结果，有力证明了代谢模型的重要性。
在评估 LLNA 和 GPMT 统计模型时，通过 10 折交叉验证，发现 LLNA 统计模型灵敏度为 67%，特异性为 76%，平衡准确率为 71%，准确率为 72%；GPMT 统计模型的相应指标分别为 65%、78%、71% 和 73% 。两个模型均表现出特异性高于灵敏度的特点，研究人员认为这与训练数据中非致敏剂数量多于致敏剂有关。针对构建模型与其他方法的预测准确性对比，在 DASS LLNA 化学物质数据集上，包含代谢模型的规则模型平衡准确率最高，达 88% 。与 Derek Nexus 和 OECD QSAR Toolbox 相比，研究人员构建的模型能对所有化学物质进行预测，且均在适用域内，展现出良好的性能。在 DASS 人体测试化学物质数据集上，多数投票模型平衡准确率最高，达 78%，逻辑或模型准确率最高，为 86% 。同样，与其他对比软件相比，研究人员的模型在预测化学物质方面具有优势，能对所有化学物质进行预测且均在适用域内。
研究结论与讨论部分，研究人员构建的基于代谢模拟器的规则模型具有独特优势。它能将前半抗原和半抗原前体转化为活性代谢物结构，进而预测其皮肤致敏性。与其他类似工具不同，该模型会以树形结构展示结构转化过程，让用户清晰了解包含潜在致敏结构的信息。LLNA 和 GPMT 统计模型虽平衡准确率为 71%，但使用的数据集规模更大，涵盖 1953 种化学物质的 LLNA 数据集和 2955 种化学物质的 GPMT 数据集，相比以往研究，其适用性更广。而共识模型综合了三种不同的 KE/AO 和两种方法，多样性高，在人体测试数据上平衡准确率高达 78% 。该模型中的多数投票和逻辑与模型类似于 “2 out of 3” 定义方法（2o3 DA），但又具有成本低、预测快的优势，还能明确区分化学物质在三种测试中的不同情况。
综上所述，此项研究成功构建了用于皮肤致敏评估的共识模型，为非动物替代方法在皮肤致敏评估领域的应用提供了有力支持。研究成果不仅有助于减少动物实验的使用，还为化学物质和药品的皮肤致敏性评估提供了更高效、准确的工具，在生命科学和健康医学领域具有重要的推动作用，有望在未来的毒理学研究和相关产品安全性评估中得到广泛应用。
