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智力障碍（ID）伴随认知和适应行为缺陷，部分遗传病因与 T 细胞免疫异常相关。本研究通过整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）与转录组数据，筛选出 196 个差异表达基因（DEGs），鉴定 RPS27A 等核糖体蛋白为枢纽基因，关联免疫应答等通路，为 ID 诊断和机制研究提供新方向。
智力障碍（Intellectual Disability, ID）作为一种神经发育疾病，严重影响患者的认知功能与适应行为，全球患病率约 1%-3%。尽管已知部分 ID 与染色体异常或单基因缺陷相关，但遗传和临床异质性导致大部分病例的分子机制仍不明确。尤其值得关注的是，部分 ID 患者伴随 T 细胞（如 CD4?和 CD8?细胞）活性异常，但其与神经发育障碍的因果关联尚未阐明。此外，现有生物标志物的发现多局限于传统基因测序，缺乏单细胞水平的精准分析，难以揭示细胞特异性分子特征。因此，从单细胞转录组层面挖掘 ID 相关的 T 细胞生物标志物，成为解析 ID 病理机制与提升诊断准确性的关键科学问题。
为攻克上述难题，来自孟加拉国伊斯兰大学计算机科学与工程系、先进生物信息学与人工智能研究中心，以及美国德克萨斯 A&M 大学圣安东尼奥分校等机构的研究团队，开展了一项基于多组学整合的 ID 生物标志物发现研究。相关成果发表于《Scientific Reports》，为 ID 的分子诊断和病理机制解析提供了新视角。
研究团队采用的核心技术方法包括：
- 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：分析 ID 患者外周血单个核细胞（PBMCs），通过 Seurat 工具包进行数据质控、归一化和聚类，鉴定出 28 个细胞簇，其中 7 个为 T 细胞相关簇（包括 Th1 细胞、非 Vδ2 γδ T 细胞等）。
- 转录组联合分析：整合 scRNA-seq 数据与公共 RNA-seq 数据集（GSE46831），通过 Venny 工具筛选出 196 个共同差异表达基因（DEGs），其中 102 个上调、89 个下调。
- 生物信息学分析：利用 FunRich 和 DAVID 平台进行基因本体（GO）和通路富集分析，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过 CytoHubba 插件的 11 种拓扑算法筛选枢纽基因。
研究结果
1. 差异表达基因与功能富集分析
通过交叉验证 scRNA-seq 和 RNA-seq 数据，鉴定出 196 个共同 DEGs，涉及信号转导、翻译过程、免疫应答等生物过程。细胞组分分析显示，细胞外囊泡外泌体、胞质核糖体和 MHCⅡ 类蛋白复合物显著富集；分子功能则以蛋白质结合、RNA 结合和核糖体结构组分为主。KEGG 通路分析表明，这些基因主要参与同种异体排斥、I 型糖尿病、移植物抗宿主病等免疫相关通路，提示 T 细胞免疫异常与 ID 存在密切关联。
2. 枢纽基因的鉴定与验证
基于 PPI 网络和拓扑算法分析，筛选出 6 个核糖体蛋白相关枢纽基因：RPS27A、RPS21、RPS18、RPS7、RPS5 和 RPL9。其中，RPS27A 是唯一被 11 种算法一致识别的基因，其编码蛋白包含泛素 - N 端和核糖体蛋白 S27a-C 端结构域，可能通过影响核糖体组装和泛素 - 蛋白酶体系统参与 ID 病理。ROC 曲线分析显示，RPS27A 在 GSE7329 和 GSE25507 数据集中的 AUC 值分别为 0.891 和 0.771，验证了其作为诊断标志物的潜力。
3. 转录因子与 microRNA 调控网络
通过 JASPER 和 miRTarBase 数据库，鉴定出 FOXC1、FOXL1、GATA2 等转录因子（TFs）及 miR-92a-3p、miR-16-5p 等 microRNAs（miRNAs）参与枢纽基因调控。例如，FOXC1 突变与染色体异常导致的 ID 相关，FOXL1 通过调控 Wnt/β-catenin 信号通路影响胃肠道上皮发育，而 miR-92a-3p 在精神分裂症和自闭症中均有异常表达，提示其在神经发育中的广谱调控作用。
4. 蛋白质 - 化学相互作用与临床关联
通过比较毒理基因组学数据库（CTD），发现 RPS27A 等枢纽基因与亚硒酸钠、三氧化二砷等化合物存在相互作用。亚硒酸钠可通过减轻脂质过氧化改善认知功能，而孕期砷暴露与 ID 风险升高相关，为潜在治疗干预提供了化学遗传学线索。
结论与讨论
本研究通过单细胞转录组与多组学整合分析，首次系统揭示了 ID 患者 T 细胞中核糖体蛋白网络的异常激活及其与免疫应答通路的交叉调控。核心发现包括：
- 核糖体蛋白作为关键分子枢纽：RPS27A 等基因通过影响翻译调控、细胞应激和免疫代谢，成为连接神经发育与免疫异常的桥梁。
- 免疫 - 神经交互作用：MHCⅡ 类分子、抗原呈递和 T 细胞活化相关通路的富集，提示 ID 可能伴随慢性神经炎症或自身免疫机制。
- 跨尺度生物标志物组合：整合枢纽基因、TFs 和 miRNAs 的调控网络，为 ID 的个性化诊断（如血液生物标志物检测）和药物开发提供了多层次靶点。
尽管研究存在样本量较小、缺乏湿实验验证等局限，但其建立的 “单细胞测序 - 网络药理学” 研究框架为复杂疾病的生物标志物发现提供了方法论参考。未来研究可进一步结合空间转录组学和动物模型，解析核糖体蛋白 - RNA 调控轴在神经 - 免疫交互中的动态机制，推动 ID 从分子诊断向精准治疗的转化。
