综述：外泌体的双重角色：从胃癌免疫逃逸到免疫治疗创新

这篇综述系统阐述了外泌体在胃癌免疫微环境中的双重调控机制及其治疗潜力。作为细胞间通讯的关键介质，外泌体通过携带PD-L1等免疫抑制分子促进肿瘤免疫逃逸，同时其独特的生物相容性和靶向递送能力为免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效预测、药物载体开发和外泌体疫苗等创新治疗策略提供了新思路。文章深入解析了外泌体与树突状细胞（DCs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫细胞的互作机制，并对比了基于外泌体的疗法与传统免疫疗法的优劣。

　　

外泌体的生物发生与功能机制
作为直径30-150纳米的细胞外囊泡，外泌体通过内体系统多泡体(MVBs)途径生成，其双层脂质膜结构可保护内部携带的蛋白质、核酸等生物活性分子。在胃癌微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞分泌的外泌体通过膜融合或配体-受体结合方式实现细胞间信息传递，其中PD-L1⁺外泌体可直接抑制T细胞功能，成为免疫检查点阻断治疗耐药的重要机制。

外泌体塑造胃癌免疫微环境的机制
胃癌外泌体通过三重机制重塑免疫景观：① 抑制树突状细胞(DCs)成熟，降低抗原呈递效率；② 激活MDSCs的免疫抑制功能，促进调节性T细胞(Tregs)扩增；③ 诱导癌相关成纤维细胞(CAFs)分泌转化生长因子-β(TGF-β)等因子构建免疫抑制性基质。值得注意的是，低pH和缺氧条件会显著增强肿瘤外泌体的免疫抑制性 cargo分选。

基于外泌体的胃癌免疫治疗策略
工程化外泌体展现出突破性治疗潜力：① 作为PD-1/PD-L1阻断剂响应预测的生物标志物，其敏感度较组织活检提高27%；② 装载小干扰RNA(siRNA)的靶向外泌体可特异性沉默STAT3信号通路；③ 树突状细胞来源的外泌体(DEX)疫苗能同时激活CD8⁺和CD4⁺T细胞应答。动物实验显示，外泌体疫苗联合ICIs可使肿瘤消退率提升至68%。

技术挑战与未来方向
当前面临三大技术瓶颈：① 外泌体异质性导致功能研究可重复性差；② 超速离心法回收率不足40%；③ 工程化外泌体的免疫原性控制难题。最新微流控分离技术和CRISPR-Cas9基因编辑技术为突破这些限制提供了可能，特别是器官芯片模型可模拟人体内TME条件进行外泌体功能验证。

临床转化前景
尽管存在挑战，外泌体在胃癌精准免疫治疗中展现出独特优势：其天然趋向性可突破血-胃屏障，携带的miRNA特征谱可实现早期诊断，而模块化工程策略允许构建多功能"智能外泌体"。未来五年，外泌体液体活检技术与CAR-外泌体疗法的结合可能重塑晚期胃癌治疗格局。