七元碳环3,4-稠合吡咯的高效合成：基于C-C σ键断裂/分子内环化级联反应的创新策略

研究人员针对中环稠合吡咯合成步骤繁琐的难题，开发了氨基取代炔酮与环状羰基化合物的无金属串联反应，通过C-C σ键断裂/环扩张-分子内环化级联过程，一锅法高效构建七元碳环3,4-稠合吡咯骨架，实现了步骤经济性与环系复杂性的统一。

　　

在杂环化合物合成领域，3,4-稠合吡咯结构作为众多生物活性分子的核心骨架，其高效构建一直是有机化学的研究热点。然而传统方法面临两大瓶颈：一是中环体系（七元及以上）的环张力导致合成收率低下，二是多步反应带来的低原子经济性。尤其当需要同时构建吡咯环与中环碳环时，往往需要金属催化、多步保护/脱保护等复杂操作。这些限制严重阻碍了相关药物先导化合物的开发效率。

针对这一挑战，研究人员在《Organic Letters》发表了一项突破性研究。他们设计了一种巧妙的串联反应策略：以氨基取代炔酮和环状羰基化合物为原料，通过热诱导的C-C σ键选择性断裂触发环扩张，继而发生分子内环化，一步构建含七元碳环的3,4-稠合吡咯。该过程完全规避了金属催化剂的使用，反应体系中环戊酮类底物的α-C-C键在炔酮的亲核进攻下发生断裂，形成的1,7-二羰基中间体经分子内缩合自发关环，最终以高达82%的收率获得目标产物。

关键技术包括：1）底物设计中氨基炔酮与环状酮的立体电子效应调控；2）无金属条件下的热控C-C键活化；3）一锅法串联反应的条件优化。研究通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）对产物结构进行了全面表征，并利用变温实验追踪了反应进程。

【反应机理研究】
动力学实验表明反应遵循准一级动力学规律，同位素标记实验证实环戊酮的α-C-C键断裂是不可逆的决速步骤。理论计算显示该步骤能垒为24.3 kcal/mol，与实验观测的80℃反应温度高度吻合。

【底物普适性考察】
在最优条件下，含不同电子效应取代基（包括吸电子氰基、供电子甲氧基）的炔酮均能顺利反应（收率65-82%）。环状羰基底物范围涵盖环戊酮、茚满酮等多种五元环系，且均可扩环为七元结构。

【合成应用验证】
产物经简单转化可构建稠环系统，如用DDQ氧化轻松获得芳香化衍生物，证明了该策略在复杂分子骨架构建中的实用价值。

这项研究的创新性体现在三个方面：首先，发展了首例通过非金属催化实现环状酮C-C键断裂构建中环体系的策略；其次，突破了传统分步合成思路，将环扩张与杂环形成整合为协同过程；最后，为含七元碳环的稠合吡咯库建设提供了通用平台。该成果不仅为抗肿瘤药物研发提供了新骨架来源，其"键断裂-重组"的设计理念更为惰性化学键的活化提供了范式参考。值得注意的是，反应中观察到的区域选择性（专一性生成3,4-稠合产物而非2,3-稠合异构体）为后续理论研究提出了有趣的新课题。