固体agenone衍生物结构解析的高效工作流程：ML-J-DP4筛选速度与DP4+精度的协同创新

本研究针对固体agenone衍生物结构解析中光谱数据不足的难题，开发了ML-J-DP4//DP4+协同工作流程，实现了连接性与相对构型的高精度同步测定，并发现聚羟基化共轭烯酮β碳的NMR计算误差源于分子内氢键网络几何畸变，提出羟基封闭的启发式解决方案，为复杂天然产物结构鉴定提供了资源节约型新策略。

　　

在天然产物化学领域，固体agenone这类三萜类化合物的结构修饰常产生难以通过传统光谱技术鉴定的复杂衍生物。当研究人员采用"复杂性向多样性"策略对固体agenone进行扩环衍生时，反应中间体与原位生成的RuO₄
作用产生了两个聚酮产物，其中一种的结构因光谱数据模糊而陷入鉴定困境。这种困境折射出当前天然产物化学的核心痛点：传统结构解析方法在应对多手性中心、柔性骨架化合物时，既耗时又难以保证准确性。

为解决这一挑战，研究人员开发了创新性的ML-J-DP4//DP4+协同工作流程。该方案巧妙结合机器学习辅助的J-DP4快速筛选与DP4+精确计算的双重优势，首次实现了复杂天然产物衍生物连接性与相对构型的同步高精度测定。研究过程中意外发现：在DP4+级别计算聚羟基化共轭烯酮的NMR数据时，β碳的化学位移误差异常偏高（Δδ>5 ppm）。通过系统性文献调研证实，这种异常普遍存在于含多羟基共轭体系的计算中，其根源在于过度强化的分子内氢键网络引发细微几何畸变。为此，研究团队创新性提出"羟基封闭"的启发式校正方案，通过in silico
修饰羟基官能团成功将计算误差降低60%以上。

关键技术方法包括：1) 基于机器学习算法的ML-J-DP4快速构型筛选；2) 量子化学计算级别的DP4+精确构型验证；3) 分子动力学模拟分析氢键网络畸变效应；4) 化学位移计算中的基组与溶剂模型优化。所有计算均采用经实验验证的固体agenone衍生物晶体结构作为基准参照。

【结构解析工作流程优化】
通过对比传统DP4与新型ML-J-DP4//DP4+工作流程发现：在保持>95%准确率前提下，新方案将计算耗时缩短80%，且能同时处理连接性与构型判定。对含5个手性中心的扩环衍生物，DP4+概率值达99.3%，显著优于单独使用ML-J-DP4的结果（87.2%）。

【氢键网络畸变机制】
分子力学分析显示，标准计算模型中的O-H···O=C氢键距离（1.8?）较晶体数据（2.2?）平均缩短18%，导致共轭烯酮体系发生约5°的平面扭曲。这种畸变直接造成β碳的GIAO(规范不变原子轨道)计算值偏离实验数据。

【羟基封闭校正方案】
将分子中的游离羟基乙酰化后，B3LYP/6-31G(d)级别计算显示β碳化学位移误差从5.4ppm降至2.1ppm，扭转角差异缩小至1.2°。该启发式方法为含多羟基天然产物的计算NMR提供了普适性校正思路。

这项发表于《Tetrahedron Chem》的研究具有三重突破意义：首先，ML-J-DP4//DP4+协同流程建立了复杂天然产物结构解析的新标准；其次，揭示的氢键网络计算误差机制为计算化学方法学提供了重要修正依据；最后，提出的羟基封闭策略以极低计算成本显著提升预测精度，为工业化天然产物库的高通量鉴定铺平道路。研究团队特别指出，该方法可扩展至其他含多羟基体系的萜类、生物碱类化合物结构解析，预计将推动计算辅助结构解析领域的范式变革。