硫醇化烯炔与偶氮二甲酸酯级联环化构建四氢吲哚：二氮杂环丁烯中间体的创新应用

本研究突破性地开发了通过烯炔硫醚与偶氮二甲酸酯的级联环化反应高效构建功能化四氢吲哚的新策略。研究人员利用二氮杂环丁烯中间体的电环开环特性，成功实现α-亚氨基硫代亚胺酸酯中间体的定向转化，避免了传统Paal-Knorr环化或过渡金属催化的局限。该方案不仅为复杂生物活性分子的后期功能化提供新途径，其极性反应机制的计算验证更为杂环合成领域带来重要启示。

　　

在有机合成化学的竞技场上，四氢吲哚骨架犹如一颗璀璨的明珠，广泛存在于药物分子和天然产物中。然而传统的合成方法仿佛陷入时间漩涡——要么依赖140年历史的Paal-Knorr环化反应，要么受限于贵金属催化剂的高成本和环境负担。更令人困扰的是，现有策略难以实现复杂分子的精准修饰，就像拿着钝刀雕刻象牙，无法满足现代药物研发对分子多样性的渴求。

为打破这一僵局，研究人员设计了一场精妙的分子芭蕾：让硫醇化烯炔（ene-yne sulfides）与偶氮二甲酸酯（azodicarboxylates）在反应瓶中翩翩共舞。这场演出的核心亮点在于二氮杂环丁烯（diazacyclobutene）中间体的惊艳亮相——这个高张力四元环如同压缩的弹簧，通过电环开环瞬间释放能量，转化为关键的α-亚氨基硫代亚胺酸酯（α-iminothioimidate）中间体。随后的环化与芳构化步骤行云流水，最终以良好收率交出多取代四氢吲哚的完美答卷。

研究团队采用计算化学方法揭示了反应机制的奥秘。与预想的协同aza-Nazarov环化不同，密度泛函理论计算显示该过程更符合极性反应机制特征，过渡态中明显的电荷分离现象为理解这类转化提供了新视角。在合成应用方面，该方法展现出惊人的普适性：无论是构建天然产物类似物的复杂骨架，还是对药物分子进行后期结构修饰，都能像分子手术刀般精准高效。更引人注目的是，产物可进一步转化为高价值吲哚衍生物，或通过机制新颖的脱硫反应（desulfination）拓展结构多样性。

关键技术方法包括：1）通过核磁共振和质谱追踪反应中间体；2）采用密度泛函理论（DFT）计算研究反应机理；3）X射线单晶衍射确定产物绝对构型；4）对复杂药物分子进行后期功能化验证。

【反应开发与优化】系统筛选溶剂、温度和添加剂，确立最优条件：甲苯中110°C反应24小时，以72-89%收率获得系列四氢吲哚衍生物，底物适用范围涵盖芳基/烷基取代烯炔和各类偶氮二甲酸酯。

【机理探究】通过捕获二氮杂环丁烯中间体及DFT计算，证实反应经历极性过渡态，能垒计算显示电环开环步骤（ΔG^?
=18.3 kcal/mol）为决速步。

【合成应用】成功对雌酚酮、胆固醇等甾体骨架进行后期修饰，并实现抗菌活性分子核心结构的定向改造，收率保持65%以上。

这项研究犹如在合成化学的版图上插下一面新旗帜：不仅开辟了非金属催化构建氮杂环的新航道，其独特的反应机制更为设计新型级联反应提供了蓝图。当传统方法在复杂分子修饰面前踌躇不前时，该策略展现出外科手术般的精准与高效，为药物研发中的结构-活性关系研究注入新活力。论文发表于《The Journal of Organic Chemistry》，其价值不仅在于具体方法的创新，更在于启发研究者重新审视高张力中间体在合成设计中的战略地位。