中国青年博士发Cell文章

来自克利夫兰州立大学（Cleveland State University，生物通注），西安交通大学医学院附属第一医院的研究人员发现了一种在现端粒位置效应中能裂解VSG的端粒蛋白，这对于进一步了解端粒作用机制具有重要意义。这一研究成果公布在4月2日的Cell杂志上。

　　

生物通报道：来自克利夫兰州立大学（Cleveland State University，生物通注），西安交通大学医学院附属第一医院的研究人员发现了一种在端粒位置效应中能裂解VSG的端粒蛋白，这对于进一步了解端粒作用机制具有重要意义。这一研究成果公布在4月2日的Cell杂志上。

领导这一研究的是克利夫兰州立大学助理教授李碧波（Bibo，Li，音译），其早年毕业于北京大学，后于康奈尔大学医学院获得博士学位，主要的研究兴趣是染色体端粒作用机制。文章的第一作者是西安交通大学医学院附属第一医院杨小峰（Xiaofeng Yang,音译）博士。

端粒是染色体末端的DNA重复序列，作用是保持染色体的完整性。细胞分裂一次，由于DNA复制的原因，端粒就缩短一点。一旦端粒消耗殆尽，染色体则易于突变而导致动脉硬化和某些癌症。因此，端粒和细胞老化有明显的关系。Li实验室主要围绕着布氏锥虫(Trypanosoma brucei)的端粒功能展开研究——布氏锥虫是一种原虫性寄生虫，通过采采蝇的传播感染人和其它哺乳动物，导致人的昏睡病和家畜的那卡那病。

之前的研究表明布氏锥虫在哺乳动物宿主中是严格按照单等位基因（monoallelic fashion ）模式表达变异表面糖蛋白（variant surface glycoprotein，VSG）基因的，但是目前仍不清楚这种重要的毒性作用的机制。虽然研究人员发现端粒位置效应（Telomere position effect）在VSG调控中扮演了重要的作用，但还没有识别出能裂解VSG的端粒蛋白。

在这篇文章中，研究人员发现了这样一种蛋白：tbRAP1，这种蛋白是布氏锥虫端粒复合物的固有组成部分，也是VSG表达位点ESs沉默的一个主要调控子。在实验中，研究人员发现敲除tbRAP1会导致休眠ESs中所有VSGs的降解，但是其它地方的VSGs却不会，并且tbRAP1的敲除还会引起端粒10kb处的基因降解，这种降解作用比上游的基因降解更强烈。这种分等级的降解模式说明端粒完整性在tbRAP1依赖性沉默和VSG调控中也扮演了重要的角色。

（生物通：张迪）

附：

端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成的，染色体末端沿着5'到3' 方向的链富含 GT。在酵母和人中，端粒序列分别为C1－3A/TG1－3和TTAGGG/CCCTAA，并有许多蛋白与端粒DNA结合。端粒DNA主要功能有：第一，保护染色体不被核酸酶降解；第二，防止染色体相互融合；第三，为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时，端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性（称为端粒的位置效应，TPE）。在大多真核生物中，端粒的延长是由端粒酶催化的，另外，重组机制也介导端粒的延长。

胚胎发生中，桑椹胚－胚泡转型（the morula to blastocyst transition）伴随着端粒长度的重新设定。实验建立在在小鼠和牛的胚胎实验。这些胚胎不管是来自自然受精还是体外受精，甚至是由端粒已经缩短的体细胞克隆发育而成，都有端粒长度的重新设定这一过程。

端粒酶对这一过程有重要作用，一旦缺少端粒酶，该过程就不能发生。 桑椹胚－胚泡转型是植入前发育的重要阶段，能够导致首次二细胞系分化――内细胞团（inner cell mass）和滋养层细胞（trophoblast）。端粒的长度重制能够保证代与代之间的端粒正常，也可能和出生和的老化与肿瘤发生有关。端粒酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。

对这个过程的研究可以防止体细胞克隆中的端粒异常，也有助于通过移植和基因治疗的方法解决退型性疾病。

原文摘要：

RAP1 Is Essential for Silencing Telomeric Variant Surface Glycoprotein Genes in Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei expresses variant surface glycoprotein (VSG) genes in a strictly monoallelic fashion in its mammalian hosts, but it is unclear how this important virulence mechanism is enforced. Telomere position effect, an epigenetic phenomenon, has been proposed to play a critical role in VSG regulation, yet no telomeric protein has been identified whose disruption led to VSG derepression. We now identify tbRAP1 as an intrinsic component of the T. brucei telomere complex and a major regulator for silencing VSG expression sites (ESs). Knockdown of tbRAP1 led to derepression of all VSGs in silent ESs, but not VSGs located elsewhere, and resulted in stronger derepression of genes located within 10kb from telomeres than genes located further upstream. This graduated silencing pattern suggests that telomere integrity plays a key role in tbRAP1-dependent silencing and VSG regulation.