我看09年国内生命科学的重要进展

　　

郭桅的博客

摘要 作者比较系统的回顾了09年国内重要的生命科学进展，他认为生命科学发展到分子水平后，对于揭开生命之谜、理解疾病发生及指导治疗有很重要作用，同时目前的研究策略也有很大的缺陷。生命如此复杂需要用更加系统的思维去考虑！

关键词 09年生命科学  进展  系统生物学 思考

随着单分子技术的发展，生命科学真正进入了分子时代。09年的第一天，程和平的一篇Nature拉开了新年的序幕，他领导的研究组近年一直致力于单分子生物学研究，这篇工作向人们展示了钙火花可以引导细胞迁移，使人们对细胞的迁移的分子过程有了进一步了解[1]。随即，裴刚的分子——beta-arrestin在糖尿病的研究中引起关注，他的课题组发现beta-arrestin2功能的下降很可能是2型糖尿病中胰岛素抵抗产生的原因之一，同时也暗示这个蛋白分子将来也许可以成为治疗2型糖尿病的新靶点，文章同样发表在Nature上[2]。往昔难以解析的蛋白尤其是膜蛋白的晶体结构也陆续得到发布，其中施一公课题组就成功解析了细菌的甲酸通道蛋白[3]。这一年，万众瞩目的诺贝尔化学奖同样授予了生物大分子——即核糖体精细结构的解析。新的单分子技术甚至可以给单个DNA分子测序[4]；来自广州生物医药与健康研究院的裴端卿课题组甚至使用单个化合物比如维生素C就大幅提高了诱导干细胞（iPS）的效率[5]。还有几乎同时王晓东[6]和韩家淮[7]分别证明单个分子就能决定细胞的命运——凋亡或坏死。等等这些似乎都为未来的生命科学带来巨大希望。真的是这样吗？

 

自从那条双螺旋结构把我们的生命科学带入分子世界，我们就越来越为这个世界的复杂感到困惑。在这个世界里没有定律，没有唯一；写入教科书的东西要不了多长时间就要更新甚至更改，比如这一年即将结束时，武汉大学的一篇《Molecular Cell》[8]，通过对mRNA可变剪接的研究，再一次说明这个世界里没有长久的真理。该研究组发现可变剪接调控蛋白PTB（多聚嘧啶串结合蛋白）通过结合在pre-mRNA的不同位置而对可变外显子的剪接实行正负双向调控的机制。该发现打破了已写入教科书的、认为PTB是可变剪接抑制蛋白的传统观念。那么对生命之谜，我们究竟是知道的太多，还是知道的太少。基因组这本天书的解读已不再是个遥不可及的梦想，其中来自中国学者就参与了数个物种的基因组解码，比如大熊猫[9]，黄瓜[10]，家蚕[11]，血吸虫[12]等。

 

我们还需做什么，海量的数据怎么办？生物信息学也许可以给个思路，同时也给它自身带来挑战。对中国人种群的大规模分析帮助上海生科院增加了一篇science，文章从新的角度解读了亚洲人群的遗传多样性[13]。这一年，中国的学者对新技术——全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）的热情空前高涨，大规模多中心对致病SNP位点的相关性解析以及基因的筛查，让我们对疾病的认识又多了一个视角。比如，来自安徽医科大学的张学军领衔的课题组就使用该技术，发现了与银屑病发病机制密切相关的LEC基因变异，该研究成果发表在《自然遗传》[14]上。随后该课题组又在《自然遗传》[15]发表新的研究成果，证明红斑狼疮发病机制中的遗传危险因素在不同人种间具有相同和不同的易感基因。另外，中国学者在microRNA研究领域也作出了出色的工作，比如来自北京生命科学研究所的叶克穷研究组提出的三维结构模型揭示了一种非编码RNA如何帮助蛋白质寻找特异底物分子[16]。

 

这一年我们发现了太多。也许生命本来就如此复杂，除了不停探索还能怎样？那么，对于复杂的生命，海量的数据，我们要不要停下脚步好好想想我们现在的研究策略呢？也许系统生物学也许是个契机。北大的一篇Cell从理论上玩了一把生命体的代谢调控[17]，尽管太多的数学公式在里面看不懂，但还是为我们从系统的观点理解生命提供了见解。是系统再系统，还是分子再分子？是需要发现pathway ， 还是需要总结pathway？是否我们每一个生命科学研究者都是生命之树上的一只蚂蚁，看到的只是一根脉管或者半片叶子？何去何从呢？

 

09年对我影响最最深的是复旦那篇science[18]，赵世民博士所在课题组发现，异柠檬酸脱氢酶（IDH1）在恶性脑胶质瘤中存在很高突变几率，该酶的生成物是α-酮戊二酸（α-KG），而α-KG可以促进缺氧诱导因子（HIF1-α）的泛素化降解。HIF1-α正是促进肿瘤血管新生的“罪魁祸首”。向肿瘤细胞加入α-KG后，由IDH1突变造成的效应被逆转了。如果可以把α-KG开发成临床药物，它可能有潜力用于治疗具有这种特定基因突变的脑瘤患者。α-KG化合物已经存在了；唯一需要的是把它改为临床使用。这篇文章给人的冲击是源于思维的震撼，肿瘤发生是一个“系统工程”，代谢环节的突变协调了肿瘤的生长。因而感慨——原来上帝制造了肿瘤也给了它生存的权利。层层环环相扣的情节像一本有趣的侦探小说 ，一切本在情理之中，说起来却在意料之外。联系再联系！我们的生命体何尝不是由如此环环相扣的逻辑组成？只是复杂得可能超出想象。再回想我们目前通用的研究手段和思路，真的不值得怀疑吗？

比如我们研究某个基因的功能时，真的需要knockout 小鼠吗？敲掉基因的小鼠，体内的pathway网络会不会重新编程，谁能保证？对于重新编程的网络，我们还能揭开真理的面纱吗？也许只有天知道！同样的还有RNA干扰，被干扰的pathway会影响其他pathway的联系吗？怎么知道？09年复旦大学的钟扬研究组从系统生物学的角度做了有益尝试[19]。该组研究人员利用新方法对C3植物在胁迫环境下，叶绿体光合成代谢情况进行了分析，发现这一动力学过程中复杂代谢网络的稳定机制；研究结果还表明，C3植物叶绿体中的光合成代谢能高度协调新陈代谢的波动，这种高度协调性保证了生物系统的稳定，而且对于稳定生物体的功能至关重要。新的研究方法——“最小化新陈代谢调整动力学流量平衡”，有利于了解此类现象和动力过程中的复杂代谢网络的稳定机制，可以运用到其它方面。

再比如现在流行设计某药物针对某靶点，也许体外结合很好，在生命体中真的会是你预想的那样吗？也许简简单单才是真的，万恶的肿瘤细胞需要那么多稀奇结构复杂无比的化合物吗？看看阿司匹林竟然也能抗癌[20]！

复杂的生命需要简单的分子。氢气，这个地球上最简单的分子居然可以“包治百病”,除了神奇的抗氧化活性，它还有什么秘密？09年，来自第二军医大学的孙学军教授为了它倾注热情，做了出色的工作[21]。2010年，这个神奇的分子相信会有更好的表现。

 

生命如此复杂，我们还能知道多少？谁才是幕后的导演，会是那些非编码RNA （non-coding RNA）吗？望着窗外一缕晨曦，我相信生命的奥秘可能就像这清晨的霞光，终有一天会在一霎那间明朗！

[参考文献]

[1] Chaoliang Wei , Long-Sheng Song ,Heping Cheng et al .Calcium flickers steer cell migration . Nature , 2009, 457 : 906

[2] Bing Luan , Jian Zhao , Gang Pei et al . Deficiency of a beta-arrestin-2 signal complex

contributes to insulin resistance . Nature , 2009 , 457：1146-49

[3] Yi Wang , Nieng Yan ,  Yigong Shi et al . Structure of the formate transporter FocA reveals a pentameric aquaporin-like channel . Nature , 2009 , 462:467-472

[4] Timothy D. Harris，Zheng Xie et al . Single-Molecule DNA Sequencing of a Viral Genome . Science , 2008 , 320:106-109
[5] Miguel Angel Esteban , Tao Wang , Duanqing Pei et al . Vitamin C Enhances the Generation of Mouse and Human Induced Pluripotent Stem Cells . Cell Stem Cell , 2009 , on line (24 2009 doi :10.1016/j.stem.2009.12.001)
[6] Sudan He1 , Lai Wang , Xiaodong Wang et al . Receptor Interacting Protein Kinase-3 Determines Cellular Necrotic Response to TNF-α . Science . 2009 , on line (12 June 2009 doi:10.1016/j.cell.2009.05.021)

[7] Duan-Wu Zhang , Jing Shao , Jiahuai Han et al . RIP3, an Energy Metabolism Regulator that Switches TNF-Induced Cell Death from Apoptosis to Necrosis . Science . 2009 , on line (June 4, 2009 DOI: 10.1126/science.1172308)
[8] Yuanchao Xue , Xiang-Dong Fu , Yi Zhang et al . Genome-wide Analysis of PTB-RNA Interactions Reveals a Strategy Used by the General Splicing Repressor to Modulate Exon Inclusion or Skipping . Molecular Cell , 2009 , on line (24 December 2009 doi:10.1016/j.molcel.2009.12.003)

[9] Ruiqiang Li et al . The sequence and de novo assembly of the giant panda genome . Nature , 2009 , on line (13 December 2009 | doi:10.1038/nature08696)

[10] Sanwen Huang et al . The genome of the cucumber, Cucumis sativus L . Nature Genetics , on line ( 1 November 2009 | doi:10.1038/ng.475)

[11] Qingyou Xia et al . Complete Resequencing of 40 Genomes Reveals Domestication Events and Genes in Silkworm (Bombyx) . Science , 2009 , on line (August 27, 2009 DOI: 10.1126 /science.1176620)

[12] The Schistosoma japonicum Genome Sequencing and Functional Analysis Consortium . The Schistosoma japonicum genome reveals features of host–parasite interplay. Nature , 2009 , 460:435-351

[13] The HUGO Pan-Asian SNP Consortium . Mapping Human Genetic Diversity in Asia . Science , on line (11 December 2009:DOI: 10.1126/science.1177074)

[14] Yaran Wen , Yang Liu , Xuejun Zhang et al . Loss-of-function mutations of an inhibitory upstream ORF in the human hairless transcript cause Marie Unna hereditary hypotrichosis . Nature Genetics , 2009 , on line (4 January 2009 | doi:10.1038/ng.276)

[15] Jian Wen Han , Hou Feng Zheng , Xue Jun Zhang et al . Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus . Nature Genetics , 2009 , on line (18 October 2009 | doi:10.1038/ng.472)

[16] Jingqi Duan ,Ling Li , Keqiong Ye et al . Structural Mechanism of Substrate RNA Recruitment in H/ACA RNA-Guided Pseudouridine Synthase . Molecular Cell , 2009 , on line (29 May 2009 doi:10.1016/j.molcel.2009.05.005)

[17] Wenzhe Ma , Ala Trusina , Chao Tang et al . Defining Network Topologies that Can Achieve Biochemical Adaptation . 2009 , on line (21 August 2009 doi:10.1016/j.cell.2009.06.013)

[18] Shimin Zhao , Kun-Liang Guan , Yue Xiong et al . Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α . Science , 2009 , on line (10 April 2009:DOI: 10.1126/science.1170944)

[19] Ruoyu Luo , Yixue Li , Yang Zhong et al . Photosynthetic metabolism of C3 plants shows highly cooperative regulation under changing environments: A systems biological analysis. PNAS . 2009 , 3:847-853

[20] Gillian M. Borthwick , A. Sarah Johnson , Helen M. Arthur et al . Therapeutic levels of aspirin and salicylate directly inhibit a model of angiogenesis through a Cox-independent mechanism . The FASEB Journal , 2006 ,20:2009-2016

[21] 孙学军 等 . 氢分子医学研究进展[J].第二军医大学学报,2009,30(10):1203-1205
 
本文引用地址：http://www.sciencenet.cn/blog/user_content.aspx?id=288162