盘点：复旦大学2009高水平文章

　　

编者按：2009年，奇迹之年。

在经历了多灾多难的2008年之后，中国坚挺的屹立着，奇迹般的从各种危机中站稳了脚，挺直了背。同样生命科学领域虽然也历经金融风暴对科研经费的影响，但是依然涌现出了不少重要的科学成果：

艾滋病研究取得了历史性的突破——成功破译完整基因组和首个艾滋病疫苗；从中国科学家手中诞生了第一个iPS小鼠；第一个细胞坏死“开关”被发现；华裔科学家发现了首个痒基因……

当然2009年也同样有阴霾：各种学术不端充斥着大小角落；干细胞临床实验失败，百万资金打水漂；我们正经历着流感的一波波侵袭……
这些事件让我们记住了2009年，也同样让我们对2010年充满希望，律回春晖渐，万象始更新，生物通2009年生命科学大盘点就是从2009年的归总中寻找2010年的希望！我们书写的不是记录，我们找寻的是未来趋势！

复旦大学创建于1905年，原名复旦公学，于光绪三十一年(1905)中秋节正式开学，是第一所由中国人通过民间集资自主创办的高等学校。其“复旦”二字取于“日月光华，旦复旦兮”的名句，意在自强不息，寄托当时中国知识分子自主办学、教育强国的希望。

复旦大学经历逾百年的沿革，把培养具有全面素质的高质量人才作为教学的根本目标，复旦从自己的实际出发，大胆吸收国内外高校的成功经验，注重加强学科间的渗透、交叉、组合，发挥综合性大学多学科的特色和优势。经过长期的实践和探索，已经建立起一套比较完整的、有自身特点的教学计划和管理体系。

复旦大学生科院成立于1986年，是我国最早在大学中成立的生命科学学院，在2009年，复旦大学接连获得了许多科学成果，比如癌症研究，生物标记，基因组研究等等，具体如下：

Science

复旦大学金力教授与计算生物所的徐书华副研究员等人完成了“泛亚SNP计划”的第一期成果，分析了代表了73个亚洲和2个非亚洲人群中的个体遗传变异。

这项研究共收集了覆盖东亚、南亚及东南亚各区域的70多个亚洲代表人群的样本，采用生物芯片技术对1700多例样本进行了全基因组基因分型。其中，DNA样本由各个国家和地区的研究人员负责收集；基因分型工作由中国国家人类基因组南方研究中心、印度基因组学与综合生物学研究所、日本东京大学、韩国国家健康研究所基因组学研究中心、马来西亚理科大学、新加坡基因组研究所、台湾中央研究院生物医学研究所以及美国昂飞芯片公司共同完成。

据计算生物所报道，这项研究发现，亚洲人群的遗传结构与人群的语言结构有很好的对应关系，包括阿尔泰、汉藏、苗瑶、侗傣、南亚、南岛等语系都有相应可识别的遗传成分，其相关性甚至高于遗传结构与人群的地理分布的关系，说明现代人群的流动性很大，但文化语言的凝聚力依然很强；另一方面，研究发现大多数通常意义上的人群都包含多个遗传组分，说明亚洲人群之间的基因交流相当频繁。东亚人群的典型南北分布以及遗传多样性从南到北的梯度递减模式揭示了东亚人群的南方起源和史前北迁历史。通过系统深入地分析，研究认为现代亚洲人群的基本遗传结构特征和地理分布模式主要是人群早前迁移的结果，尽管近期的人口流动和基因交流使得亚洲人群的遗传结构更加错综复杂，但基于全基因组数据的研究仍然可以揭示史前的人群迁徙以及人群融合历史。该研究从全基因组水平揭示了亚洲人群的精细遗传结构；系统阐明了亚洲人群遗传结构与地理分布及语言结构之间的关系；并发展了单倍型共享方法，深入探讨了亚洲人群起源、迁徙历史、人群融合模式以及人群遗传结构形成的机制。

NEJM

由复旦大学肝癌研究所所长汤钊猷院士指导的肝癌研究成果文章MicroRNA Expression, Survival, and Response to Interferon in Liver Cancer发表在世界权威期刊《The New England Journal of Medicine》上。该文章发现microRNA-26在乙型肝炎病毒感染相关的肝癌发生中起重要作用，由此揭示了采用干扰素预防肝癌复发的有关机制和敏感患者筛选标志。

《The New England Journal of Medicine》同期配发了哈佛大学医学院教授撰写的短评，认为研究不仅从机制上提示炎症介质在肝癌进展中关键性作用，并为提高改善干扰素治疗的效果提出了临床可行的方法。

研究小组发现，在miR-26表达较低的患者接受干扰素治疗后，5年生存率由30%左右提高到65%左右，而miR-26表达较高的患者无论是否接受干扰素治疗，5年生存率相似。

由此，医学界找到了miR-26的表达水平这一判断肝癌患者是否适宜接受干扰素治疗的重要筛选指标，并将进一步探索建立快速、简便的检测方法，使之成为临床常规。

研究小组还发现，肝癌组织中miR-26表达水平低与IL-6、NF-kB两个炎性因子的表达异常增高有关。IL-6和NF-kB的异常增高在慢性炎症促癌过程中占有重要地位，因此miR-26很可能在乙型肝炎病毒感染相关的肝癌发生中起关键性的作用。

参与研究的有孙惠川教授等专家组成的复旦大学附属中山医院课题组与美国国立癌症研究院、香港大学玛丽医院的课题组。据悉，我国在这项研究中享有相关知识产权。

复旦大学生物医学研究院引进人才熊跃教授与管坤良教授等人发现神经胶质瘤的患者中IDH1发生突变的人比没有发生突变的人多。

患有脑肿瘤的人类常发现其异柠檬酸盐脱氢酶1基因（IDH1）发生杂合突变，但是杂合突变带来的肿瘤发生机制却一直不被人所知。本研究中，熊跃等人发现肿瘤衍生的IDH1突变会破坏酶的亲和力，导致酶与底物结合能力降低，并且突变的IDH1还能与野生型IDH1竞争底物，突变的IDH1与底物结合形成二聚体，进一阻断IDH1的活性。

在细胞培养过程中，强制表达突变的IDH1会减少酶产物α-Ketoglutarate（α-KG）的形成，增加低氧诱导因子亚基HIF-1α的表达，HIF-1α是一种转录因子具有促进低氧环境下肿瘤生长的作用，HIF-1α的稳定性由α-KG来调节。HIF-1α的表达水平由α-KG的诱导，并发生可逆性的调节。研究发现神经胶质瘤的患者中IDH1发生突变的人比没有发生突变的人多。

研究者认为，IDH1具有肿瘤抑制子的作用，一旦IDH1发生突变失活则导致HIF-1通路发生改变促进肿瘤发生。

Nature

复旦大学生科院复旦-耶鲁生物医学研究中心(Fudan-Yale Center for Biomedical Research) 等处的研究人员发现了压力促使细胞演变成肿瘤的信号途径，这项研究描述了癌症控制人体的一种全新的途径，同时也提出了一种治疗这种致命疾病的新方法。这一研究成果公布在Nature在线版上。

之前的研究表明，只有当单个细胞内发生一个以上的致癌突变时才能促使肿瘤生长。而这项研究突破了这一观点，研究人员通过研究证明致癌突变在促进肿瘤的发展时会共同作用，即使当它们存在于同一组织的不同细胞内时也是如此。据Eurekalert报道，许田教授表示，“这无疑是个坏消息，因为在某个组织的不同细胞内积累突变要比在同一个细胞内积累突变容易得多”。

研究人员以果蝇为对象，研究了目前已知和人类癌症发展有关的两种基因的活动情况：一种是被称为 RAS 的基因，它牵涉到 30% 的癌症；另一种是叫做scribble 的抑癌基因，它在发生突变时会促进肿瘤的发展。单独的变异 RAS 基因和有缺陷的scribble 基因都不会导致癌症。许田实验室内的研究员们先前已经证明同一细胞内两种基因的结合即可能诱发恶性肿瘤。

不过，耶鲁的研究小组发现这些突变并不一定要同时存在于同一个细胞内才会导致肿瘤。只存在变异 RAS 的细胞在其旁边的细胞内存在有缺陷的 scribble 基因时也可能会发展成恶性肿瘤。他们还发现诸如创伤之类的压力情况也会诱发癌症的形成。例如，当组织内发生创伤时 RAS 细胞就会演变成肿瘤 。肇事原因就在于两种现象都会导致被称为 JNK 的信号产生过程，而这一过程会受到环境压力情况的激发。

这项研究说明癌症要比人们先前所了解的更容易在人体内发生的同时也确定了在发达世界内预防和治疗这种最致命疾病之一的新目标。研究人员发现JNK 压力信号会从一个细胞传递到另一个细胞，但是这种传播过程也是能够被阻断的。
 

Developmental Cell

复旦大学生科院韩珉教授主持的研究发现小鼠神经发生和神经元迁移过程中，细胞核通过SUN1/2和Syne/Nesprin-1/2复合物与中心小体连接。

哺乳动物最早期的神经系统起源于胚胎的神经外胚层。神经外胚层卷曲形成神经管。神经管开始只有一层细胞，而成熟的大脑皮层有多层细胞。上一世纪和本世纪初的胚胎学家包括Vignal (1888)、Cajal (1891, 1911)、Kolliker (1896)、His(1904)和Hadesty(1904)等通过对胚胎的形态观察到细胞层数变化而提出中枢神经系统中细胞需要迁移。神经细胞迁移的分子水平机制是现代发育神经生物学的一个重要课题。从80年代起，有多个实验室从不同角度对神经细胞迁移进行了分子水平的研究。

之前的研究表明在动力间胞核移行（interkinetic nuclear migration，INM）过程中，一些细胞质蛋白，比如dynein, Lis1等起到了连接微管与细胞核的作用，但是其中的机制了解得并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现了两个SUN结构域蛋白：SUN1和SUN2，以及两个KASH结构域蛋白：Syne-1和Syne-2在这个过程中得重要作用：帮助连接中心粒和细胞核。而且研究人员还发现SUN1和SUN2能帮助聚集Syne-2道细胞核膜上，与膜锚定dynein蛋白形成复合物。

另外研究人员也发现缺失Syne-2蛋白的小鼠会出现严重的认知和记忆方面的缺陷，这说明SUN结构域和KASH结构域蛋白在细胞核移动方面的重要作用，这也填补了我们对于神经细胞迁移认识的一个重要空白。

PNAS

2009年候选院士马兰最近在PNAS上发表研究新进展Kinase activity-independent regulation of cyclin pathway by GRK2 is essential for zebrafish early development。

 

通讯作者马兰现任复旦大学上海医学院医学神经生物学教授，兼任医学神经生物学国家重点实验室副主任。从事神经生物学、分子药理学方面的研究。

 

G蛋白偶联受体（G Protein-coupled receptor，GPCR）激酶（GRKs）属丝氨酸/酪氨酸. 蛋白激酶家族，其亚型广泛存在于各种组织，能特异地使活化的G蛋白偶联受体(GPCR)发生磷酸化及脱敏化, 从而终止后者介导的信号转导通路.

 

在本研究中，马兰教授等人主要解析GRKs在斑马鱼的胚胎发育过程中的作用。这项研究结果表明，在斑马鱼胚胎的早期发育过程中，GRK2的调节起十分重要的作用。详细的解析了GRK2对斑马鱼胚胎发育的调节机制。